中藥物質基礎“組分結構”理論的創新與實踐
多維結構過程動態質量控製體係專題
作者：封亮 張明華 顧俊菲 吳嬋 賈曉斌
[摘要] 中藥物質基礎組分結構理論為中藥研究提供了一種符合中醫藥整體性和係統性特征的新的研究思路和方法。經過多年的摸索和積累，組分結構研究已經取得了一定的豐富發展。該文在歸納總結中藥物質基礎組分結構發展的基礎上，係統闡述了組分結構提出的背景以及在中藥質量控製、現代創新中藥製劑中的作用和進展。組分結構研究推動了中藥藥效物質基礎研究的變革，為中藥現代化發展指明了方向。
關鍵詞] 中藥物質基礎；組分結構理論；組成結構
[收稿日期] 2013-05-09
[基金項目] 國家自然科學基金項目（）；江蘇省自然科學基金項目（BK）；江蘇省中醫藥領軍人才項目（2006）
[通信作者]*賈曉斌，教授，研究員，博士生導師，Tel：（025），Fax：（025），E-mail：jxiaobin2005@hotmail、com
[作者簡介] 封亮，博士，主要從事中藥物質基礎及機製研究，Tel：（025），E-mail：wenmoxiushi@163、com
中藥物質基礎是中藥現代化的關鍵問題之一，是現代創新中藥新藥研發、改進工藝、製定質量標準以及提高臨床療效和安全性的基石，也是闡明藥理/毒理機製的先決條件。中藥的中醫臨床用藥具有整體性和係統性特點，其物質基礎是由眾多化學成分即多組分/成分構成[1]。組分與組分之間以及組分內各成分之間整體性協同作用發揮防病治病的功效[2]。中藥物質基礎研究在經過較長一段時間忽略中藥整體性而片麵追求單體的彎路後，逐漸回歸到“還原整合”思想，強調其多組分的整體性特點。目前，中藥物質基礎研究已從之前的“工於分離解析，疏於還原整合”轉換到“工於分離解析，善於還原整合”的研究思路中。經近20多年的探索，中藥物質基礎已取得一定的成果。
隨著對中藥物質基礎研究的不斷深入，研究人員提出多種研究模式：如傳統的植物化學模式、結合生物效應的中藥組分/成分模式、基於生物膜色譜解析的中藥物質基礎模式、基於成分敲出/敲入的中藥物質基礎辨識與質量控製模式等[3]。這些模式都有其優勢，但也有其不足之處，即無法全麵體現中藥物質基礎組分/成分之間的組成結構比特征。本課題組提出的“組分結構理論”解決了這個問題。“組分結構理論”認為，中藥的物質基礎是一個有序的整體，具有“3個層次多維結構”；其整體物質基礎是由多個組分按照一定的組成結構比構成；而組分內各亞組分或成分之間也存在一定的組成結構比特征[4]。本課題組用“組分結構”來準確理解並表征其組分內和組分間的這種量比關係[5]。經過近些年的研究積累，中藥物質基礎組分結構理論已取得一定的發展。在此，筆者進行現階段回顧性總結，對中藥物質基礎組分結構研究進行梳理，為進一步的中藥研究提供見解。
1組分結構理論假說提出的思想基礎和背景
1、1 組分結構理論的提出是傳統中藥研究的繼承與創新中藥防治疾病的物質基礎是由多組分/成分構成，這種構成不是簡單的化合物堆積，而是結構和性質類似的最基本單元成分之間按照一定組成結構比構成亞組分以及組分[6]；不同的組分又根據在防治疾病中所起作用的強弱緩急按一定組成結構比構成有序的整體，即物質基礎。那麼，對中藥物質基礎研究主要基於2種思維：一種是基於西方還原論和微觀科學為基礎的研究思路，即從整體、部位到單體的“宏觀到微觀”逐層研究模式，代表性的有傳統的植物化學模式和結合生物效應的中藥組分/成分模式；另一種則是基於中藥的係統論整體性，將中藥作為一個整體來研究，代表性的有基於生物膜色譜解析模式和成分敲出/敲入研究模式[7]。但是，無論是哪種模式，無論是哪種思路，中藥防治疾病的物質基礎本質是眾多成分之間相互作用（協同、拮抗）的結果，既不能盲目丟棄中藥原本的整體特點，片麵追求單體活性成分，也不能太過模糊性而不明確是什麼成分，成分各占多少。重要的是，這些成分之間的量比關係更能體現中醫藥的“多靶點、多層次”特點。基於此，組分結構理論的提出旨在既繼承“中醫藥的本原是整體”，又科學闡明是何種成分及其量比結構，從而解決中藥的質量控製和現代創新中藥製劑的難題，體現中藥多組分/成分整合作用特點。
1、2物質基礎研究是中藥質量控製的先決條件質量控製是中藥現代化必須要解決的關鍵問題之一，也是標準化和國際化的必須環節。隨著中藥近代化進程的不斷推進，近些年，中藥防病治病的作用已引起國際關注。但因其含有眾多成分，以哪些指標來進行質量控製，這些指標成分是否能代表整個中藥，且這些指標需要在什麼量比範圍，這些都困惑著中藥的質量控製。目前，2010年版《中國藥典》對中藥的質量控製主要包括形狀、鑒別、檢查、含量測定等幾個項目。鑒別項下包括顯微鑒定、理化鑒定和色譜鑒定。盡管研究技術在不斷進步，但是在含量測定中僅以1，2個指標性成分來代表整個中藥的質量，且僅規定該指標成分的下限而無上限，這就導致如四川蜀中製藥以蘋果皮來代替板藍根事件的發生。那麼，如何進行中藥的質量控製，這就需要加強物質基礎的研究，體現中藥的整體性。組分結構理論的提出為中藥物質基礎研究提供了可行的思路和模式，也為中藥的質量控製奠定了理論基礎。
1、3物質基礎研究是創新現代中藥製劑研究的根本中藥用以臨床防治疾病需以一定的劑型形式存在，並以某種給藥途徑實現。傳統的劑型多以湯劑進行口服給藥，這不能滿足臨床需求，也不能滿足中藥的現代化和國際化需求。中藥的防治疾病物質基礎是由不同性質的組分構成，如黃酮、萜類、皂苷等，這些組分/成分在體內生物藥劑學性質如滲透性、溶解性都有差異，從“多靶點、多環節、多層次”達到防治疾病的作用[8]。另外，哪些成分是與功效相關的，哪些是輔助效應成分發揮輔助作用（如促進吸收等方麵），這就勢必要清楚闡明中藥的物質基礎。組分結構理論從“組分”或亞組分及其組成結構比入手，將具有類似性質的成分歸為一類，這樣就更為科學的研究其生物藥劑學特性，設計創新的現代中藥製劑產品[9]。因此，加強中藥物質基礎研究是開發現代創新中藥製劑產品的根本。
2中藥物質基礎結構理論及技術體係的研究
2、1組分結構理論的豐富發展自2007年賈曉斌、封亮等提出中藥物質基礎“組分結構理論”以來，經過6年時間組分結構理論得到不斷發展、豐富和完善[7，10]從最初的物質基礎“3個層次多維結構”逐步發展並也應用於中藥質量控製[11]、多元釋藥係統[12]、安全性等多個方麵[13]，相繼提出中藥“多維結構全過程動態質量控製技術體係”[19]、“以物質基礎組分為前提、以改善生物利用度為目的”的多元釋藥係統[11]、中藥製劑產品的安全性物質基礎研究體係（包括藥材本身、工藝特征、劑型特征）以及“亞組分”等體係和概念。本課題組采用“組分結構理論”及其解析體係，成功闡明了如夏枯草（防治非小細胞肺癌的物質基礎由酚酸、黃酮、三萜3類組分組成，其組成結構比為1.41∶0.44∶0.53和1.42∶0.44∶0.66）、板藍根、痛經寶（由揮發性和非揮發性物質2大部分組成，其中非揮發性物質主要由多糖、酚酸、生物堿組分構成；而揮發性物質主要由烯烴類、醛類、酮類、烷烴類、醇類、酯類、酚類組分構成）等名方名藥的防治疾病的物質基礎[13-18]，並將該理論及技術體係推廣到道地藥材優效性的方劑優效性研究中。目前，這種研究思路逐漸得到業內人士的認同，依據該思想完成的項目分別獲得了江蘇中醫藥科學技術獎一等獎[13]和南京市科學技術獎二等獎[11]。在業內，該理論也得到了業內學者的認可，如廣東藥學院學者基於“組分結構理論”，研究安息香鎮痛的物質基礎，獲得2012年國家自然科學基金資助（/H2803），極大支持並推廣了“組分結構理論”的發展和應用。
2、2組分組成結構解析技術體係的多元化發展多元解析表征技術是闡明中藥組分結構特征必不可少的組成部分。中藥中含有小分子物質、大分子物質、微量元素等，這些都由不同組分構成。對於小分子組分，需結合生物效應評估體係，根據組分理化性質采用如大孔樹脂、離子交換樹脂、超濾膜等及多種單元技術耦合應用進行組分分離、純化、富集；聯用HPLC-DAD，GC-MS，LC-MS，HPLC-ELSD等技術表征解析小分子物質組分的組成結構；對於大分子物質組分，如多糖、蛋白質、多肽等，可采用凝膠色譜、毛細管電泳等技術表征解析的組成結構；對於微量元素，可采用原子吸收光譜法，ICP-AES，ICP-M及相關聯用分析技術，表征各元素的分布及存在形態等，解析各元素之間的組成結構[7]。
中藥物質基礎組分結構理論“3個層次多維結構”示意圖