黃連單方及其主要成分不良反應現代研究進展
綜述
作者：趙錫豔，仝小林，趙林華，周強，彭智平，逄冰
[摘要] 黃連及其主要成分近年來被國內外學者應用於治療2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、冠心病等慢性疾病，然而關於黃連及其主要成分的長期應用的不良反應報道較少，該文檢索國內外文獻分別從動物實驗及臨床研究、臨床個案報道等報道的黃連及其主要成分的不良反應做一總結分析。
[關鍵詞] 黃連；小檗堿；不良反應；綜述
黃連為毛茛科植物黃連、三角葉黃連或雲連的幹燥根莖。根據現代藥理研究，黃連的主要成分有小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等，其中以小檗堿的含量最高。現代藥理研究發現，黃連所含生物堿除了具有抗菌作用外，還具有抗心律失常、降糖、降脂等作用。近年來被國內外的很多學者用來治療2型糖尿病、血脂異常、代謝綜合征、冠心病等慢性疾病。然而，黃連的降糖作用在一定程度上和劑量呈正相關性[1]。關於黃連及其主要成分的不良反應希望引起更多人的關注和研究，該文綜合國內外關於動物實驗及臨床研究中報道的黃連及其主要成分的不良反應做一總結，為合理應用黃連及其主要成分提供依據。
1 關於黃連的爭論
從20世紀以來，關於黃連的爭論就一直沒有停止過。1978年10月6日新加坡衛生部頒布了對黃連的“禁用令”：新加坡全國禁用黃連及小檗堿的藥物，此舉引起了醫學界的廣泛關注。禁用者認為，黃連和小檗堿無論是在孕期服用、或是在哺乳的乳母服用和嬰兒直接服用，均會引起嬰兒嚴重黃疸病。其依據是黃連能夠引起6磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏者的紅細胞溶血[2]。而廖昌立[3]通過對臨床住院新生兒22人（其中包括3例G6PD缺乏者）給予黃連煎液的觀察，發現無論正常新生兒或G6PD缺乏新生兒，服用黃連均不能造成急性溶血性黃疸和引起其他不良反應的發生。林娜等[4]通過對黃連和小檗堿對G6PD缺陷大鼠紅細胞滲透脆性影響的大鼠實驗研究，發現以紅細胞滲透脆性為指標，一般黃連劑量尚不致引起溶血。黃連和小檗堿對正常紅細胞有更大的安全性。在我國G6PD缺乏患者主要分布於我國南方地區如廣東、廣西、雲南、貴州、四川等省，有的地區發病率可高達百分之十幾到二十[5]。此後高曉山等分別對我國浙江麗水[6]、長沙地區[7]、江西德興[8]、福建永定地區[9]、福建邵武市[10]新生兒服用黃連情況進行了回顧性調查，調查結果不支持黃連對新生兒有毒、加重新生兒黃疸的說法。同時Linn Y C等[11]對黃連及黃柏引起溶血的回顧：對20例患者進行研究，黃連給予1 055 d，黃柏給予1 252 d，未發現黃連會引起器官毒性和電解質紊亂，結論為黃連在劑量範圍和有效指征內應用是安全的，不會引起黃疸和核黃疸。
2 黃連單方不良反應臨床報道
臨床研究如俞娉等[12]通過對66例糖尿病患者，分為治療組和對照組，治療組給予格列喹酮片加黃連研粉末每天8～18 g裝膠囊，對照組給予格列喹酮片，療程3月，結果不良反應為治療組出現惡心1例（3.22%），低血糖1例（3.22%），腹瀉6例（19.35%）；對照出現惡心2例（5.71%）；2組在用藥後肝、腎功能均未見明顯變化。
3 黃連單方不良反應基礎實驗研究
3.1 黃連單方不良反應藥理毒理學研究 邱賽紅等[14]對常用苦寒藥的急性毒性試驗研究發現黃連水煎液給小鼠灌胃劑量達3 g·kg-1以上時可引起動物死亡。以改良冠氏法計算其LD50為4.89 g·kg-1，其95%可信限為4.38～5.47 g·kg-1。同時研究發現黃連對胃腸道有直接刺激，引起稀便甚至或腹瀉。馬秉亮等[15]測得黃連粗提物的小鼠半數致死劑量為2.95 g·kg-1；黃連總生物堿的小鼠急性毒性遠大於黃連粗提物，0.28 g·kg-1即可引起所有受試小鼠死亡。而賈鷹玨等[16]對小鼠采用灌胃給藥的方法，給予不同劑量黃連水煎液用Bliss法計算黃連水煎液的半數致死量LD50為18.826 g·kg-1，95%可信限為16. 923～21.314 g·kg-1。以上文獻報道的黃連的LD50從2.95～18.826 g·kg-1，由於黃連的產地、質量提取方法、計算方法的不同而差別較大。
3.2 黃連單方不良反應動物實驗研究 邱賽紅等[17]通過對9味苦寒藥（包括黃連）的水煎劑給小鼠連續大劑量（具體不詳）用藥8 d，觀察應用苦寒藥後，動物進食量減少，精神較差，體重增長緩慢。給藥之初動物均出現腹瀉，但5 d後緩解。各苦寒藥物組動物的胃排空及胃腸推進均不同程度降低。9味苦寒藥對血清肌酐和尿素氮未見明顯影響。黃連等4藥使血清AST活性明顯升高。李飛豔等[18]通過對常用9味苦寒藥（包括黃連）分別給大鼠連續灌胃10 d後，觀察到9味苦寒藥超臨床用量使用，對大鼠胃腸激素胃動素、胃泌素、前列腺素E2均有不同程度的影響，能使胃與血中前列腺素E2下降，並能顯著降低胃黏膜胃動素。同時邱賽紅等[19]對常用苦寒藥（包括黃連）過量使用對胃黏膜屏障功能的影響做了研究，發現幾味苦寒藥在一定程度上可造成胃黏膜屏障功能的損害。
4 黃連主要成分不良反應現代研究
馬秉亮等[15]比較了黃連粗提物與黃連總生物堿的小鼠急性毒性，灌予小鼠黃連粗提物以後，可在心、腦、肺中檢測到小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等4種黃連生物堿，各組織以心髒中最高，各生物堿以小檗堿含量最高，結論為黃連中4種主要的生物堿是黃連的主要毒性物質基礎，其中以小檗堿最為重要，研究組推測黃連的主要毒性物質基礎可能是小檗堿。
4.1 小檗堿藥理毒理學研究 趙秀文等[20]通過對國外有關小檗堿毒性反應的研究發現早在1962年Haginawa氏即報告了小鼠口服小檗堿，LD50為329 mg·kg-1。而後Kheir 等[21]分別給予小鼠不同的給藥方式和不同劑量的小檗堿，觀察到小檗堿靜脈注射和腹腔注射的LD50分別為9.038 6，57.610 3 mg·kg-1，而灌胃沒有出現LD50的值。同時通過不同給藥方式，所測得的藥物吸收的濃度也不同，其中灌胃的吸收量是最少的。由此，通過分析不同灌胃方式給予小鼠小檗堿，研究組推測不僅是小檗堿的劑量對其急性毒性有影響，不同的給藥方式也是影響其毒性的重要方麵。Ma等[22]研究結果為黃連總生物堿小鼠的半數致死量是2.95 g·kg-1 。生物堿含量豐富的提取物比黃連總的提取物的毒性要高。苯巴比妥鈉能夠減少黃連及其生物堿在組織內的富集。各種生物堿中，小檗堿呈現出時間和劑量相關的細胞毒性。Moody等[23]用萃取自非洲樹木的原小檗堿在120隻小鼠身上分別給予急性及亞急性毒性實驗。分別分為口服和腹腔注射，用100，150 mg·kg-1的劑量水平給予小鼠腹腔注射未觀察到動物死亡，更大的劑量可以導致動物死亡。LD50劑量的毒性學研究在所有動物中均未表現出不良反應或死亡。Joshi等[24]觀察到瑞士白化病小鼠小檗堿屬植物樹皮乙醇和水提取物的急性口服毒性均為LD50>5 000·mg·kg-1 。Ma等[25]研究發現預處理16 h的脂多糖增加了口服黃連提取物的急性毒性和血藥濃度，加強了黃連提取物的抑製作用。通過尾靜脈注射未發現預處理的脂多糖能夠影響小檗堿的急性毒性。Dunnick 等[26]調查了長期應用植物藥產品如白毛茛、水飛薊的潛在毒性的研究發現白毛茛內含有的主要生物堿小檗堿或者它的代謝產物可能通過抑製拓撲異構酶性能，而引起齧齒類動物應用毛茛根粉末的致瘤性增加。Jahnke等[27]研究了小檗堿對大鼠和小鼠發育毒性的評估，結果發現通過飼養方式給予小檗堿，大鼠母體毒性最低可見有害作用水平保持在531 mg·kg-1·d-1；而通過灌胃方式給予小檗堿，發育毒性的無明顯損害作用水平上升到1 000 mg·kg-1·d-1。小鼠在母體毒性最低可見有害作用水平保持在（841 mg·kg-1·d-1），在增加了耗水量的基礎上；發育毒性的最低可見有害作用水平上升到1 000 mg·kg-1·d-1，表現在減少胎兒體重的基礎上。Pasqual等[28]研究了小檗堿對原核和真核生物的遺傳毒性，發現在細胞分裂時，小檗堿對釀酒酵母菌的基因修複缺陷方麵能夠誘導重要的細胞毒性和抑製細胞生長。譚正懷等[29]比較了小檗堿、巴馬汀及黃連總生物堿對膽堿能神經的作用，結果發現體內試驗小檗堿對小鼠的急性毒性較黃連總生物堿為小，推測在黃連總生物堿中，除了小檗堿在發揮作用外，可能含有相當一部分可對抗小檗堿抑製膽堿酯酶活性作用生物堿，使得膽堿受體拮抗劑阿托品和膽堿酯酶抑製劑新斯的明均可顯著增強其急性毒性。
國內外關於黃連的主要成分小檗堿的急性毒性的基礎研究報道較多，而黃連的其他成分的報道相對較少。以上急性毒性實驗研究所測的LD50有所不同。可能是和提取小檗堿的植物不同、提取方法、動物的給藥方式、所選動物物種等方麵有關。其中藥物的給藥方式以灌胃或者口服的安全性最高。某些藥物或者內毒素和小檗堿的相互作用對其急性毒性均有一定的影響。這提示臨床醫生用藥時要注意藥物之間的相互作用，減少不良反應，同時小檗堿還能使齧齒類動物的致瘤性增加，對原核或真核生物的細胞分裂有一定的細胞毒性。