巴爾波亞發現大南海是比較重大的地理發現。此前在西半球的地理發現都是屬美洲的東海岸，包括中、北、南美洲的島嶼和大陸。巴爾波亞首次橫穿了美洲大陸中部非常狹窄的巴拿馬地峽，到達美洲西海岸，發現了歐洲人前所未知，東方人、印第安人前所未識的大南海（即太平洋；不識是指不知它有多大多寬，也缺乏區別洋與海的概念）。發現大南海為爾後麥哲倫環球航行奠定了基礎。另外，這次重大的地理發現是近一個世紀以來首次通過陸上跋涉探險來完成的，他們所航行的巴拿巴加勒比海一帶則是已有人考察過已有所了解的地區。這樣就為別的探險家指明了另一條成功的途徑，這也是我們不讚同用開辟新航路來取代地理大發現的原因之一。在殖民史上，這次發現則為征服印加帝國開辟了通道。不過，巴爾波亞等人當時也沒有完全明白他們的發現所產生的重要性。他以為巴拿巴地峽是馬來半島，向西渡過大南海便是印度。他稍後還寫道，“離這不遠有盛產香料的國家”。回到達連灣、烏拉瓦灣後，巴爾波亞又從印第安人那裏聽說，南方有一片土地居住著極富裕的民族，他們有帆船，有幹活的家畜。巴爾波亞便認為那裏一定是印度。直到麥哲倫環球航行後，大南海的基本情況和巴爾波亞的發現所產生的真正意義才被人們認識。
1514年6月，新任總督阿維拉（通稱佩得拉利亞斯）率22艘船2000人來此殖民，他把安提瓜改名為金卡斯提爾，並節製巴爾波亞。許多殖民者因饑餓和黃熱病而死去。西班牙人四處尋找黃金、珍珠、搶劫糧食，捕獲印第安人。巴爾波亞則在巴拿馬一帶繼續探險，他還於1517至1518年把零部件運過地峽裝成船隊考察了聖米格爾灣。阿維拉也曾把自己一個在西班牙的女兒許配給巴爾波亞。但到1518年年底，阿維拉卻以隻顧為自己而探險、曾排擠恩西索、收編殖民者、放逐合法總督尼庫伊薩、企圖叛亂稱帝等罪名，派皮薩羅帶隊逮捕巴爾波亞，1519年1月在地峽北海岸的阿克拉將他斬首示眾。他們兩人在許多方麵都有矛盾，巴爾波亞反對阿維拉對印第安人太殘酷，而主張分化瓦解，區別對待。巴爾波亞在給西班牙當局的信中便指責阿維拉的暴行使“昔日溫順如綿羊的印第安人變成了殘暴的豺狼”；巴爾波亞也反對阿維拉消極對待探險發現，向朝廷報告說他平庸不能勝任總督。而阿維拉對巴爾波亞的探險發現成績也很嫉妒，還擔心自己將來會被他取代，如同他以前排擠取代了恩西索一樣。
一個為地理發現作出了較大貢獻的探險家、航海家，一個為建立西班牙美洲殖民帝國立下“功勳”的征服者，就這樣被他的頂頭上司以莫須有的罪名殺害了。阿維拉事後也沒有受到追究和懲辦，從而造成了地理大發現史上的一大冤案。巴爾波亞的冤死對以後的殖民征服也有影響。有學者認為巴爾波亞如果活著，征服秘魯印加帝國的為首者便很可能是他而不是皮薩羅。