第三次遠航後，哥倫布仍不甘寂寞，同時他想通過加勒比海尋找南亞的印度的心願仍不泯滅。1502年，哥倫布又組織了第四次遠航。這次隻有4艘船，150人。哥倫布對此行抱很大的希望，稱之為“重要的航行”（high voyage），想一舉完成不知有美洲、太平洋的“環球航行”，挽回自己的名譽和地位。因此時達·伽馬已到了真正的印度並返回（1499年9月）、帶回了大批的香料。在他們啟航前，西班牙於1502年2月先派出一支由23-32艘船、2500-3000人組成的龐大船隊，由奧萬多率領去西印度和海地移民、殖民。
1502年3月，哥倫布的探險小船隊啟航。6月中旬到達西印度馬提尼克島。6月下旬哥倫布不顧禁令抵達海地聖多明各。他到這裏來一是想用自己的一艘孬船換奧萬多的一艘好船，二是躲避即將來臨的風暴，三是提醒奧萬多暫時不要出航。但奧萬多不聽勸阻，剛愎自用，結果造成19艘船沉沒，500多人喪生的大海難。不管哥倫布是用占星術預測、或通過觀雲察海看海洋生物預測，還是靠自身的關節炎預測，都說明哥倫布有豐富的海上生活經驗和一流的航海技藝。哥倫布四次遠航探險，船隻和人員因海難而損失的比例都很小，與奧萬多的船隊大部覆沒形成鮮明的對照。在聖多明各避風修船期間，哥倫布似乎遇見了巴斯提達斯（Basti-das）探險隊的一些船隻和人員。他們剛從西班牙海（Spanish Main）探航回來，最遠到達了巴拿馬地峽。
哥倫布船隊7月中旬離開聖多明各，沿海地西南海岸西航、先後到了牙買加、古巴，從古巴西部南海岸一帶橫渡加勒比海，發現了洪都拉斯的巴伊亞群島，考察了洪都拉斯、哥斯達黎加、巴拿馬海岸。哥倫布雖然到了中美大陸，但仍未認識到它是一塊新大陸。因而到處尋找海峽，但均無結果。哥倫布在接近達連灣處掉頭北返古巴，然後東返。因船隻受蟲蛀損害嚴重，哥倫布一行在牙買加北岸聖安斯貝被困了一年。6月他們脫險，9月哥倫布啟程回國，1504年11月初回到西班牙。
哥倫布的第四次遠航是事故和險遇最多的一次，也是他本人最失望的一次。但他考察了從洪都拉斯到達連灣的2000多公裏的海岸線，登上了中美地峽，地理發現的成就不小。
第四次遠航後哥倫布身染痛風、關節炎等重病，臥床不起。一年半後他病逝於巴利阿多裏德（1506年5月）。
哥倫布是第一個從熱帶亞熱帶海域橫渡並往返大西洋兩岸的人，是第一個航抵發現美洲加勒比海的全部主要島嶼的人。他首先發現了南美大陸北部和中美地峽，為發現西半球的兩個大陸——北美洲和南美洲奠定了基礎。應當說明的是，從哥倫布第二次遠航以來，西班牙人就沒有離開過海地、西印度。盡管那些移民者、殖民者出於各種動機，肯定也在那一帶航行、探險、考察。其他西歐國家的冒險家也在進行美洲探險，所以上述“首先發現”隻是就大致情況和基本態勢而言。另外，就哥倫布的四次遠航探險而論，其意義也一次比一次小。因為在首次和第二次之間，創始和發展之期有巨大的差距和不同。
哥倫布同時又是侵略、征服、屠殺、奴役美洲印第安人的最早的老殖民主義者。他們在美洲強製推行的並非是西歐先進的資本主義製度，而是在西歐已過時的封建農奴采邑製度（對印第安人而言），甚至是隸農製度。