德昭死後，阻礙太宗傳子的唯一障礙就是廷美。於是，趙普又與太宗一同構陷廷美，以達到皇位隻傳太宗兒子的目的。
此時，趙普的宿敵盧多遜也任宰相。趙普欲置之死地而後快。於是他便誣陷盧與廷美密謀篡位。
太宗心中又驚又喜，終於找到除掉廷美的理由了。但口裏卻說：“兄終弟及，原有金匱遺言，但我現在身體還強壯，廷美怎麼這樣性急！朕待多遜也算不薄，難道他還不知足，一定想讓廷美為帝麼？不然我就把帝位傳給廷美吧！”
見太宗這樣說，善察人主之心且深思遠慮的趙普便勸道：“傳位於弟之事，太祖已誤，陛下豈容再誤！”太宗心中滿意，不禁稱是。
於是，太宗下詔斥責盧多遜不忠，降其為兵部尚書。過了一天，又將盧多遜下於獄中，並逮捕趙白、閻密、王繼勳、樊德明等人。趙白等一一服罪，趙普又讓盧多遜對簿，盧多遜無法抵賴。太宗召文武集議朝堂。群臣根據旨意最後決定，廷美勒歸私第，子德恭、德隆等仍稱皇侄，皇侄女嫁韓崇業，去公主和駙馬名號。盧多遜被發配崖州（今海南三亞市崖城鎮），即日出京。雍熙二年（985），盧多遜病死於流放地。
除掉盧多遜，趙普惡氣已消，但廷美尚在京師，一旦死灰複燃，豈能放過自己！雖覺愧對廷美，但此時的趙普已是騎虎難下。為了保全自身和子孫的身家性命，他也顧不了許多，幹脆索性徹底整垮廷美，如此一來，太宗可無爭位之憂，且子孫有繼位之便，不論現在或將來，他們都會念及自己曾獻策出力。北宋文官的衣、官帽、腰帶主意已定，趙普便暗中唆使開封府李符上言：廷美未肯悔過，反多怨謗，請遷居邊郡，免生他變。於是，太宗一道嚴旨下，降廷美為涪陵縣公，安置房州（今湖北房縣）；其妻楚國夫人張氏，剝奪國封。隨後又命崇儀使閻彥進知房州，禦史袁廓通判州事，各賜白金三百兩，令他們監視廷美，不得有誤。廷美到了房州，行動不得自由，第二年便抑鬱而死，時年僅38歲。
廷美被貶後不久，趙普第二次被罷相，降為武勝軍節度使。趙普這次罷相的原因，史書中沒有記載，但筆者推測，一定與趙普陷害廷美有關。俗語說，“疏不間親”，再說，把自己陷入皇親內部事務的人又有幾個能得到好下場的？加之趙普的心狠手辣也確實令太宗吃驚。這樣看來，趙普的罷相也就不足為奇了。
@@上諫言三入相府致仕而終
宋初，“燕雲十六州”一直被遼人占據。太祖、太宗兩代君主都將此視為心病。經過幾年的治理，太宗於雍熙三年（986）下令攻伐遼朝。戰爭開始後，宋軍捷報頻傳，朝野齊賀。而時任武勝軍節度使的趙普卻上書反對這場戰爭。他認為，如果繼續打下去的話，百姓遭殃不說，宋朝也一定會失敗。但此時太宗屢接捷報，更加堅定了收複“燕雲十六州”的決心，並沒有理會趙普的勸諫。然而，後來戰爭的結果被趙普不幸言中了——宋軍慘敗。至此，太宗不禁暗暗佩服趙普的預見性。端拱元年（988）趙普從任所入朝時，太宗便拍著他的後背，讓他留在京城。隨後，便有詔授趙普為太保兼侍中，呂蒙正同平章事。呂蒙正趙普此時已是第三次入相。襄王的表請雖和趙普勸太宗傳子不傳弟有直接關係，但太宗自有他的打算。他想重用呂蒙正，又恐其資望尚淺，難令群臣信服和擁護，所以特地讓趙普扶助他一段時間。
當時，樞密副使趙昌言與胡旦、翟穎等朋黨勾結。趙普察知趙、胡私情，同呂蒙正聯名奏請將其依法處罰。太宗準奏。鄭州團練使侯莫、陳利用憑幻術得到太宗的喜歡，二人驕恣不法，居處穿戴，竟效仿皇帝。趙普列舉其十條罪狀，請求處斬。太宗將他們發配到商州（今陝西商洛市）。趙普上書，堅持將其處死。太宗不得已，隻好命將其誅殺。
趙普知太宗是為安置呂蒙正才讓他入相，所以不願久任。淳化元年（990），趙普上表辭職，太宗不允。直到他第三次上表，太宗才將其出為西京留守，仍授太保兼中書令。到西京留守的詔命下來，趙普還是再三上表辭讓，太宗就傳出一道手諭，召他見麵。
趙普捧著手諭痛哭起來，隨即入朝對答。太宗賜坐左側。趙普多談及國家之事，太宗連連點頭。約過了一個時辰，趙普才退了出來。將要出都，太宗親至趙普府第，與其握手敘別。
淳化三年（992），趙普因自己年邁多病，讓留守通判劉昌言奉表到京，請求辭官。太宗派中使前來撫問，授趙普太師之銜，封魏國公，給以宰相的俸祿，並讓他病好之後，再來朝拜。趙普感激涕零，支撐著又去辦公，以圖報效。當年七月，趙普因病去世，享年71歲。
太宗聞此噩耗，“淒愴之懷，不能自已”，因此廢朝五日。又追贈趙普為尚書令，追封真定王，諡忠獻，並親自撰寫了神道碑以紀念他。
據《宋史》載：“普少習吏事，寡學術，及為相，太祖常勸以讀書。晚年手不釋卷，每歸私第，闔戶啟篋取書，讀之竟日。及次日臨政，處決如流。既薨，家人發篋視之，則《論語》二十篇也。”
趙普曾對太宗說過：“臣有《論語》一部，半部佐太祖平定天下，半部佐陛下致太平。”後人因稱趙普為“半部《論語》治天下”的宰相。