農民大起義於崇禎十二年（1639）五月走出低穀，又一次活躍起來，進入了大發展階段。五月上旬，張獻忠在穀城公開宣布再度起義，羅汝才馬上響應。
張、羅再起後，崇禎帝惱羞成怒，殺了熊文燦，另以禮部尚書、東閣大學士楊嗣昌為督師，對起義軍再次舉行大規模的圍剿。崇禎十二年九月至十三年七月，張獻忠、羅汝才與楊嗣昌在湖廣、四川、陝西交界處相持近一年，遭到一些挫折和失敗，於十三年七月決定進入四川境內，楊嗣昌率明軍主力尾隨入川。義軍見官軍追來，實施以走致敵策略，幾個月內幾乎走遍四川各地，長驅數千裏，使得明軍疲憊不堪，而後，起義軍乘虛進入湖廣，於崇禎十四年二月奔襲楊嗣昌儲存軍資甲仗之地——襄陽，俘殺襄王朱翊銘。楊嗣昌聞訊，憂懼不食，死於軍中。
李自成繼張、羅再起後重新活躍起來。崇禎十三年十一月，李自成“出商洛入豫，哨至淅川”。這時，河南、山東連年自然災害，“土寇紛起”，李自成到達河南後，許多當地群眾加入其隊伍，使義軍迅速擴大到幾十萬人。一些文人如李岩、牛金星、卜者宋獻策也投奔其中，他們幫助李自成製定和推行了一係列很有見識的政策，如減輕人民的賦役負擔，傳唱“迎闖王、不納糧”的歌謠，沒收官府或豪強地主的財物分給農民等。特別是“均田免糧”綱領的提出觸及到封建經濟基礎的最根本問題——土地製度，在中國農民戰爭史上第一次用口號形式明確提出土地問題。它反映了遭受殘酷剝削的農民的經濟要求，對於動員農民參加起義有極大的號召力。李岩還把這一綱領編成通俗易懂的歌謠，讓起義軍戰士到處宣傳。起義軍每到一地，都宣布“三年免征”或“五年不征”，並支持農民奪回被地主霸占的土地。同時，起義軍還針對當時貧富不均的社會現實，提出“割富濟貧”的口號；針對明朝統治階級對工商業者的殘酷掠奪，提出“平買平賣”。這些口號起了爭取民眾、擴大鬥爭力量的作用。
在建立鬥爭綱領的同時，起義軍加強了紀律整頓，規定軍隊自帶帳篷，不住民房，行軍時要愛護群眾的莊稼，有讓馬匹踐踏莊稼者要處斬，至於燒殺淫掠，那更是罪不容誅，還宣布了“不淫婦女，不殺無辜，不掠資財”和“殺一人如殺我父，淫一人如淫我母”的口號。李自成嚴以律己，他不好酒色，粗衣淡飯，與部下同甘苦。起義軍的內部上下平等，首領與士兵經常是一起席地而坐。在首領之間也是同座共食，彼此以“兄弟”，“爾我”相稱，對李自成則親熱地稱他為“老李”或“大哥”。
起義軍的“均田免糧”、“平買平賣”的綱領深得人心，加上紀律嚴明，秋毫無犯，因而，每到一處，老百姓對他們“執香迎導，遠近若狂”。連一些州縣官員和士紳，也“往往相率出城，望風伏迎”。相反，老百姓一聽說官軍到來，不是慌忙躲避，就是閉門拒守。曾發生過這麼一件事，明朝東閣大學士李建泰奉崇禎帝之命外出督師，人馬行至東光縣，城內民眾緊閉城門，將其拒之城外。李建泰亮出大學士督師的身份，百般呐喊，民眾就是不買賬。他無可奈何，隻好退走，叫幾十個士兵扮成義軍模樣，再回到城下叫門，要知縣出來答話。這下子，城門洞開，“鼓樂迎導，設宴甚盛”。李建泰乘機帶兵入城，殺死知縣及為首的十幾人。
崇禎十四年（1641），李自成率軍攻占中原重鎮洛陽，殺死福王朱常洵，把數萬石糧食和數十萬金錢分給饑民。貧苦群眾踴躍參加起義，“奔走赴之者百萬”。洛陽戰役是李自成起義軍由弱到強、由戰略防禦進入戰略進攻的轉折，它揭開了中原大戰的序幕。崇禎十五年，李自成、羅汝才第三次圍攻開封，鑒於一時難以攻下，決定長期包圍。五月中旬，明督師丁啟睿、保定總督楊文嶽與總兵左良玉等領兵四十萬來救開封，屯於朱仙鎮。起義軍聞訊，移營往拒。雙方大戰六日，明軍終於潰敗而去。起義軍回軍，恢複對開封的包圍。九月中旬，黃河決口，開封全城被淹沒，居民除少數高級官吏乘船逃走外，其餘絕大部分喪身水中，起義軍西撤。