劉毅隻想趁著劉裕不在，朝廷隻能依靠他的時候，向朝廷提出更高的要求，比如上京執政，取代劉裕。劉裕回到了建康之後，他的病就奇跡般的好了，他怕那些毛賊被劉裕打敗之後，這又沒自己什麼事了，自己隻能在旁邊幹瞪眼。
劉裕派了劉毅的堂弟劉蕃送了一封信給劉毅，信上是這麼說的，“劉兄，我過去和他們多次打過交道，知道他們詭計多端，這次他們雖然是僥幸獲得勝利，但他們的氣勢和實力也不容忽視，現在建康城裏的戰船就要修繕完畢了，到時我們一起進兵，保管手到擒來，掃平了敵人之後，上江上遊那塊地方就歸兄弟你管了。”
長江上遊指的是荊州刺史之位，比起劉毅現在所任的豫州刺史要高了不少，因為荊州自古就是軍事重地，駐有重兵。
盡管有了何無忌的慘敗在前，但是劉毅依然沒有把盧徐二人放在眼裏，劉裕的信更是加重了他的怒火。眼見我就要立下不世功勳，他劉裕又怕我蓋過他的風頭？劉毅把劉裕的信扔在地上，對著堂弟劉蕃怒聲道，“當初我們一起倒桓建義的時候，我隻是出於一時的謙讓，才讓他做了義軍的盟主，他還真把自己當成一個人物了。現在又要來對自己指手劃腳，你們是不是都認為我不如劉裕，你就看著我怎麼把這一幹蠢驢小賊給打得落花流水。”
劉毅馬上整點手下二萬大軍，戰船上百艘，向西開進。
當初，盧循與徐道覆兩人起兵之時是兵分兩路，徐道覆攻占尋陽之時，盧循也已經攻占巴陵，並且打敗了劉道規派遣的援軍，之後盧循就向江陵進兵。盧循準備讓徐道覆領兵前來同他會合，一起攻打江陵，隻要打下了江陵，他們兩人即便不能攻占建康，也可以割地稱王，就像當年的桓玄一樣。可是徐道覆知道劉毅進兵之後，卻反對攻打江陵，反而派人飛馬送了一封信給盧循：“劉毅的軍隊很強，這也是朝廷最後一支拿得出手的軍隊，我們將來能否成功，這一戰至關重要，所以我們應該同心協力先把他給打敗了，隻要劉毅也敗了，那麼拿下江陵也不在話下，不要忘記，益州那邊還有我們的盟友，甚至將來，統一天下也不是什麼問題。”
盧循這時候倒也很決斷，而且他和徐道覆兩人是姐夫與小舅子的關係，他們兩人的默契要好於劉裕和劉毅二人，所以他當天就帶兵坐船順流直下，與徐道覆的兵力合歸一處，然後一起東下，直到五月初七，他們兩人率領的軍隊與劉毅的豫州軍在桑落洲相遇。
桑落洲，這裏是當年劉裕打敗桓玄的時候起到決定性作用的一戰，現在，他又要在這裏和起兵反叛朝廷的盧徐二人在這裏決戰，所以，劉毅信心十足。
盧循與徐道覆兩人合兵之後，計有戰船上千艘，士兵十餘萬。盧循軍中還有九條巨艦，這種巨艦有八個獨立的密閉艙艚，甲板上建四層樓，高十二丈，是盧循他們這次進攻的最有利的保障。當然，這也是史書上虛構的數字，十萬兵大概是沒有的，五萬也差不多了，不過那種巨艦倒時真實存在的。
反觀劉毅的軍隊，他手上有兩萬大軍，戰船上百艘，但是可以預見的是，他的戰船應該不是專門用來水軍作仗的，因為當時朝廷最強大的水軍隻在三個地方，一個是荊州，一個是建康，還有一個就是江州，不過現在被徐道覆打垮了。
劉毅的軍隊不論是人數還是戰船的質量和盧徐兩相比都有很大的差距，而且劉毅為人狂傲，不把盧徐兩人放在眼裏，而盧徐兩人是把劉毅當成一個大對手來看的。此消彼長之下，這結果不言自明。
桑落洲之戰十分短促。劉毅軍一開始就對上了高大的樓船，沒處下嘴。許多小船被撞翻，劉毅棄船逃走，隻帶著幾百名心腹手下上岸步行，其餘的晉軍十之七八都被盧徐兩人給俘虜了。這一仗之後，劉毅的幾百艘戰船和堆積如山的輜重物資都成了盧徐兩人的戰利品。這可是明顯的資敵啊。當初桓玄敗逃時都知道要把船給燒了。