忽必烈聽說李璮叛變後，擔心腹背受敵，立即積極籌劃對策。漢人幕僚姚樞說：“李璮兵變後有三種選擇。上策是迅速北上，直搗燕京，控扼居庸關，使北征的蒙古軍不能南下；中策是與南宋聯合，固守擾邊；下策是據守濟南，等待其他漢族世侯響應。”姚樞料定以李璮之為人，必選下策，實際上是坐以待斃。於是，忽必烈命宗王哈必赤總督諸路蒙古、漢軍揮師南下，討伐李璮。
果然如姚樞所料，李璮進據濟南後，沒有采取進一步的行動。他還指望南宋能助他一臂之力，但他一貫反複無常，實在難以贏得信任，南宋朝廷隻封李璮為齊郡王，並未在軍事行動上給予有力配合。李璮進攻濟南時，曾傳檄河北，希望取得河北、山東一帶嚴忠範、史天澤等漢人世侯的支持，但應者寥寥。
宋景定三年（1262年）三月，忽必烈軍與李璮軍隊戰於高苑老僧口，李璮兵敗，退守濟南。四月，忽必烈命右丞相史天澤（河北豪族，人稱三哥，木華黎進攻金國時，率眾投降蒙古，以長女嫁木華黎，他也是元朝唯一官至右丞相高位的漢人）增援。史天澤到山東後，對哈必赤說：“李璮詭計多端，又有精兵，不宜與他硬拚，應當長期圍困。”於是，各路將士開河築環城，將濟南城團團圍住。李璮困守孤城三月餘，城內糧絕，以人為食，軍心渙散，李璮愛將田都統縋城出降。李璮自知破城在即，親手殺死妻妾，入大明湖投水自盡，因水淺未死，被蒙古軍抓住。
在審訊李璮時，出現了極為戲劇性的場麵。嚴忠範責問李璮道：“你率兵反叛，這是何等行為？”李璮冷笑，回答說：“你們明明與我相約，到了時間卻又不來。”李璮話未說完，便被惱羞成怒的嚴忠範刺了一刀。史天澤又問：“忽必烈沒有虧待過你，你為什麼謀反？”李璮說：“你也與我文書結盟，為何背盟？”李璮當眾揭發嚴忠範、史天澤之前曾經暗中通信有約一事，引起了史天澤等的巨大恐慌，立即下令砍掉李璮的雙手、雙腳，在軍前殘酷處死。
李璮事變時，蒙古淮北戍軍被調去參與平定李璮。南宋朝廷乘淮北空虛，派驍將夏貴渡過淮河，在淮東製置司事李庭芝配合下，自新蔡、符離（今安徽宿縣）、蘄縣（今安徽宿縣南）發動攻勢。當年五月，夏貴攻克蘄縣，並乘勝奪取了亳、滕、徐、宿、邳五州。但是當七月李璮平定後，蒙軍立即在淮北地區開展反擊。南宋乘李璮事變收複的七州四縣又盡為蒙古漸次奪回。蒙軍在這些地區派兵戍守，將戰線重新恢複到淮河沿線。
李璮事變雖然隻是局部的，曆時也隻有短短的五個月時間，但對忽必烈的統治政策卻產生了很大影響。他從中看到了漢人豪族勢力發展對蒙古統治的嚴重威脅，便采取遷轉和不許軍民兼職的辦法，果斷地解除他們的兵權，實行兵民分職，管民官理民事，管軍官掌兵戎，從而把兵權進一步集中到朝廷手中。之前擅殺李璮的史天澤為人機警，看出了苗頭，主動上書請求說：“兵民之權，不可並於一門，行之，請自臣家始。”即日史氏子侄解兵符者多達十七人。
與李璮事變相關的還有王文統被誅事件。王文統原為李璮幕僚，因將女兒嫁給李璮，成為了李璮的老丈人，地位直線上升。不過，他倒並非是靠女兒吃飯的平庸之輩，而是確有不凡的才華。忽必烈攻打襄漢時，王文統的學識引起了廉希憲、張易、劉秉忠等人的注意，被鄭重引薦給忽必烈，從此深得器重。忽必烈即位後，任命王文統為中書平章政事，行省事於燕京，主管漢地政務，總理國家規模法度及財政稅賦、差發、鹽鐵諸事，權力極大，對元朝各種製度的奠定起了極為的重要作用。李璮事變後，有人揭發王文統曾派兒子王蕘與李璮暗通消息。忽必烈派人查閱王文統與李璮的通信，其中有封信中有“期甲子”的話，十分可疑，王文統對此辯解說是為了推遲李璮的反期。此說自然難以取信，王文統與其子王蕘均被忽必烈下令處死。這是元初政壇的一個重大事件，引發了一場空前的政治風波。
忽必烈身邊一直聚集有一大批漢族儒士，這些人深得忽必烈的信任，忽必烈對他們也常常言聽計從。然而，王文統事件加重了忽必烈對漢人幕僚的疑懼心理。剛好此時色目人（西域和中亞一帶的各族人被統稱為“色目人”，以經商理財見長，蒙古貴族因蒙古人不善商賈，素來把銀兩委托給色目人代為經商放債，借以獲取利息）一起向他進言說：“回回雖時盜國錢物，未若秀才（指漢人官員）敢為反逆。”於是忽必烈逐漸疏遠漢人儒士，並開始重用色目人以牽製漢人。
就在忽必烈用人政策發生重大變化的時候，一個叫阿合馬的色目人及時出現了。誰也沒有想到，這個相貌普通的人會在日後掌握了中央實權，成為元初的傳奇人物，也成為曆史上有名的酷吏貪官。阿合馬原為中亞費納客忒（今烏茲別克西南錫爾河北）人，來到蒙古境內後，隨侍忽必烈皇後察必的父親弘吉刺氏按陳那顏，最終以巧著善辯和善於理財得到了忽必烈的信任和重用。阿合馬采取各種手段橫征暴斂，為忽必烈聚財致物，並趁機謀取私利，導致民眾怨聲載道。又廣結親屬和色目人為黨羽，“內通貨賄，外示刑威”，把持朝政長達二十年。阿合馬打擊異己、貪贓不法的行為，甚至引起了皇太子真金（忽必烈之子）和一些主張行漢法的大臣的痛恨。元至元十九年（1282年）三月，忽必烈北巡開平（當時已經升為上都），皇太子真金隨行，阿合馬則以中書平章政事的身份留守大都（今北京）。益都千戶王著與一名號稱會法術的僧人高和尚合謀，計劃乘忽必烈離京之機除掉阿合馬。二人經過周密策劃，於三月十七日上午開始了行動，先派兩名蕃僧到中書省，假傳皇太子真金的命令，說太子今天晚上要趕回京城與國師共做佛事，要阿合馬等中書官員做好迎接的準備。不料兩名蕃僧言行舉止可疑，引起了宿衛士高觿（渤海人）的懷疑，他下令逮捕了兩名蕃僧，嚴加審訊。兩名蕃僧沒有吐露實情，中書省官員一時也不明所以。中午，王著派心腹崔總管拿著偽造的皇太子令旨，命樞密副使張易發兵，當天夜裏必須趕到太子宮前麵。於是張易領兵前往東宮駐守。非常湊巧的是，張易在半路遇到了高觿。高觿問道：“你要去做什麼？”張易卻不肯明說：“過了今夜，你自然就知道了。”高觿更加好奇，一定要追問，於是張易悄悄告訴高觿說：“皇太子要誅殺阿合馬。”高觿原本懷疑有人偽造皇太子命令興風作浪，正要追查此事，但聽了張易這話後，聯想到皇太子素來怨恨阿合馬，當即不敢再多問。當天晚上，王著親自騎馬去見阿合馬，說皇太子馬上就到，要求中書省官員立即前去迎接。阿合馬不敢怠慢，派右司郎中脫歡察兒等數騎出關迎接。脫歡察兒等人在半路遇見了王著和高和尚率領的八十餘人，其中一人偽裝成皇太子，上前厲聲斥責脫歡察兒，並立即拔刀殺了他。一行人隨即從健德門進入皇城。當夜二鼓十分，假太子在眾人的簇擁下，來到東宮前，大聲呼叫開門。守衛東門的高觿懷疑有詐，說：“太子往日從來不走此門，為什麼今天要走這裏？”堅持不肯開門。王著等人便改走南門，守衛南門的張易放這一行人通過，並召中書省官員前來相見。當阿合馬來到假太子麵前時，一旁早有準備的王著突然從袖中拿出銅槌，猛擊阿合馬腦袋，阿合馬當場斃命。這時候，高觿發覺情況不對，率軍趕到，王著部下一哄而散，王著早有舍身取義之心，挺身請囚，高和尚逃走，後在高梁河被捕獲。二人均被誅殺，剁成肉醬，張易也被處死。王著臨刑前大喊說：“王著為天下除害，現在死了，將來一定有人為我寫下這件事的！”忽必烈聽說後，先是懷疑漢臣奪權，但不久後，樞密副使孛羅告發了阿合馬貪汙等不法事。忽必烈聽後勃然大怒，命罷黜其黨人七百四十人，且追治阿合馬罪，發墓剖棺，戮屍於通玄門外，放狗吃掉其屍肉。阿合馬之子忽辛、抹速忽、阿散、忻都等都被處死。一批推行漢法的大臣複出，擔任要職。阿合馬被殺一案十分詭異，不少人懷疑此事其實是受皇太子真金指使。