盡管盟軍認為對付日本人的戰場次要於“歐洲第一”計劃，尼米茲並沒有推遲阻止日本擴張，收複他們的失地，將戰火推向日軍本土的策略。利用美軍密碼破譯人員提供的日軍的作戰計劃，尼米茲於1942年在珊瑚海殲滅戰中第一次打破僵局。
6月，再次利用數據情報，尼米茲確定了由襲擊過珍珠港的日本海軍上將山本五十六率領的敵軍的位置，在中途島附近海域。在日本的飛機還在航空母艦的甲板上補充燃料和更換彈藥時，尼米茲贏得了在這場戰爭中美國海軍的第一次勝利，這也是日本海軍在350年來的第一次戰敗。在這場戰役中日本損失了整個艦隊中9支航空母艦中的4支，超過300架的飛機和很多日本最優秀的飛行員。
在關鍵的中途島戰役中，戰爭的主動權轉到了美國人手中，尼米茲和麥克阿瑟在一係列的越島作戰戰場中成功合作，越來越逼近日本本土。尼米茲在1943年11月占領了吉爾伯特島，1944年2月占領了馬歇爾島，1944年8月占領了馬裏亞納群島。10月，他加入了麥克阿瑟的隊伍收複菲律賓群島。美國的領導階層公認尼米茲的成就，將他提升為新設立的海軍五星上將。
1945年初，尼米茲指揮對關島、艾渥吉馬和衝繩的進攻。當日本在經受兩粒原子彈轟炸後投降之時，尼米茲正在準備入侵日本。1945年8月29日，尼米茲乘坐美國軍艦南達科塔號旗艦開進東京灣。9月2日在密蘇裏號上的投降儀式上，尼米茲作為美國的代表在條約上簽了名。
10月5號，海軍上將回到華盛頓受到熱烈歡迎，這一天被譽為“尼米茲之日”。在歡慶後不久，尼米茲接任了海軍總司令的職務，在接下來的兩年裏管理士兵和軍艦的複員，同時為核潛艇的發展提供資金。他在1947年12月15日退休。第二年，他短暫地做了一段時間的海軍部長顧問，隨後做了兩年聯合國駐克什米爾專員。尼米茲在1966年2月20日他八十一歲生日的前幾天死於一場手術後的並發症，安葬在舊金山的金門國家公墓。
尼米茲是第二次世界大戰中最有影響力的美國海軍領導人，他善於鼓舞士兵的士氣並與各方合作。他豐富多彩的經曆使得他能執行大膽的行動取得一場又一場的勝利。在一場最具深遠意義的戰役中，尼米茲在中途島打敗了日本最優秀的海軍統帥山本五十六。