本書介紹了癌症細胞因子療法的基礎與臨床。近10年來的實踐已證實細胞因子療法確實能顯著提高某些癌症患者的存活率,例如,用治療某些白血病和在大劑量化療後用,骨髓恢複,10年的研究將確定細胞因子單用、合用或與其他治療方法聯用,是否能有效治療常見的癌症,而這些癌症目前可選擇的療法極為有限。本章將介紹細胞因子療法的發展方向。
第一節細胞因子用藥方法的改進
細胞因子間的相互作用極為複雜而多樣,這使得給藥途徑、劑量水平和劑量安排都對療效產生重大影響。
一、局部治療
大多數情況下,細胞因子是在局部以自分泌或旁分泌方式瞬時產生的。全身使用外源性細胞因子治療距離較遠的腫瘤一般不如在腫瘤部位局部治療尚未大麵積擴散的癌症效果好。無論是自然產生的還是注射的細胞因子都會被很快從循環中清除。清除可能是由於細胞因子與細胞表麵普遍存在的受體結合,也可能是通過主動排泄。未來的細胞因子療法將設法在腫瘤微環境中達到有效濃度,特別是那些對腫瘤細胞有直接作用的細胞因子,這一點尤為重要。
(一)局部持續釋放療法
有人把浸滲在一種乙烯乙酸乙烯酯多聚物上,然後通過手術將這種多聚物移植到未交配的小鼠乳房上,結果發育完全被抑製,但無全身作用。除去移植物後,抑製作用隨即消失。這是一種有效的局部治療方法,推測移植物浸滲其他細胞因子或幾種細胞因子合用可能產生持續的抗瘤效果。
另一種方法是移植能分泌所需細胞因子的細胞。例如,把細胞因子基因轉染中國倉鼠卵巢細胞並使之活躍表達,如果能把這種細胞包被在某種人造移植物中,允許細胞因子擴散出來,而營養物質擴散進去,那麼就能在局部達到很高的細胞因子濃度。
與此類似還有一種方法,即改造腫瘤細胞。在體外使腫瘤細胞感染細胞因子基因,然後移植動物。通過這種方法,可專一性地在腫瘤生長部位產生充足的細胞因子。基因已在不同的動物腫瘤模型中獲得成功。轉染的細胞因子基因在體內都能抑製腫瘤生長,當然,各種細胞因子的抑瘤機理不同。
(二)局部注射療法
目前,局部注射已有很大發展,越來越實用,這對治療特別重要。在動物模型和某些人類癌瘤中局部注射的成功率很髙。在腫瘤包塊深部注射毒素(誘發和其他細胞因子)可使遠處轉移灶消退。這一方法適用於卡波濟肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、皮下腫瘤以及能在超聲波指導下進行瘤內注射的腫瘤。
發現瘤內注射低劑量IL-2能誘導宿主產生對遠處實體瘤的排斥反應。小鼠腹腔注射淋巴瘤細胞後,每天腹腔注射在第10-14天時。小鼠痊愈。然後進行第2次攻擊,在處腹腔和皮下注射淋巴瘤細胞,結果經IL-2治療的小鼠。對腹腔腫瘤和遠處皮下腫瘤都產生排斥反應。因此認為瘤內注射低劑量IL-2能夠增強宿主的抗腫瘤免疫反應,因而引起全身性腫瘤排斥反應。
(三)導向療法
很多細胞因子能和多種不同類型的細胞結合。然而,和能夠結合的細胞類型較為局限。如果放射性物質或毒素與之結合後不破壞它們與適當受體結合,那麼就製成了所謂“魔彈”特異性地殺傷靶細胞從而治療癌症。蓖麻毒素連接形成的複合物能殺傷骨髓細胞。
研究了載有蓖麻毒素的細胞對肺轉移瘤的治療作用。在體外實驗中,載有蓖麻毒素的LAK細胞對14腫瘤細胞株的抑製作用比未連蓖麻毒素的細胞高10倍。連接蓖麻毒素後,靜脈注射的細胞在體內的分布沒有改變,仍然在注射後的早期選擇性地定位於肺部。過繼治療實驗也證明蓖麻毒素誘導的肺轉移瘤的抑製作用明顯高於無蓖麻毒素的LAK細胞。這說明反細胞把抗癌藥直接運送到肺部,提高了抗癌藥在局部的濃度。
可見,細胞毒細胞可以作為載體,將抗癌藥定向送至腫瘤部位,特別是這樣的器官,因為它常常是過繼效應細胞的靶器官。導向治療既能有效減少效應細胞的用量,同時又可降低抗癌藥物的全身毒性。
二、劑量安排
劑量安排需仔細斟酌。如果所用的細胞因子是通過誘導宿主免疫反應而起作用,連續用藥往往很快引起機體免疫反應性下降,並且負調節,甚至完全抑製所需的反應。在這種情況下,間歇治療使每次用藥都能激發一次有益反應,效果可能更好,例如丁IFN治療移植到裸鼠腹腔的人卵巢癌,隻要治療持續5周上,1周用藥3次的療效和每天用藥一樣。