大流士三世死後，波斯阿黑門尼斯王朝便告終結。亞曆山大以阿黑門尼斯王朝的“合法繼承人”自居。
為了懾服東方的反抗，建立更大的霸權，他繼續興師北方，轉戰於中亞細亞。在行進過程中雖遭到反抗，但都被亞曆山大殘酷地鎮壓下去了。
為了鞏固對被征服地區的統治，他在東方建立了許多要塞城市，並且都用亞曆山大命名，派兵駐守。
亞曆山大深深懂得，僅僅依靠馬其頓人和希臘人的軍事力量，是無法統治廣袤的帝國疆土的。隨著征戰的勝利，統治地區的擴大，他越來越多地沿襲波斯帝國及其各地的舊製，擢用東方的降臣。但亞曆山大用極其嚴厲的手段懲辦軍中的反對者，甚至不惜誅殺一些戰功卓著的老將和近臣。
公元前327年，亞曆山大率領軍隊離開中亞，向印度進發。由於對印度的氣候不適應和軍中瘟疫流行，軍隊開始拒絕前進，要求回家。馬其頓軍隊開始回撤。
公元前324年初，將近10年的亞曆山大遠征結束。
亞曆山大經過大規模的軍事遠征，在遼闊的土地上建立起一個前所未有的龐大帝國。它的版圖西起希臘、馬其頓，東到印度河流域，南臨尼羅河第一瀑布，北至藥殺水。首都設在巴比倫。
亞曆山大竭力鼓勵馬其頓人和東方女子結婚，以促進馬其頓人和東方人的融合。
在巴比倫，亞曆山大還積極準備繼續進行遠征，企圖進一步征服地中海西部和南印地區、北非、意大利和西班牙。但是，正在此時，亞曆山大突然患惡性瘧疾病逝(公元前323年6月13日)，終年33歲。
亞曆山大作為一個曆史人物，對人類社會的發展產生過一定的影響。通過遠征，他使希臘同西亞、中亞、印度等地的貿易更密切了；他在被征服地區建立的城市後來發展成各地的經濟中心；以往波斯王宮儲存的大量金銀被鑄成貨幣，促進了商品的流通。這一切在一定程度上促進了東西方經濟交流和生產發展。文化上，遠征前後，不少希臘學者來到東方，研究東方的科學技術和文化藝術，搜集地理學、植物學和動物學的資料和標本。在社會政治方麵，亞曆山大的某些措施，盡管對緩和征服者與被征服者之間的尖銳矛盾產生過某些影響，但從根本上說，隻是沿襲了東方專製帝國的舊規。
亞曆山大並不是“超人”，不應該將其理想化。他之所以能夠取得遠征東方的勝利，與當時的社會曆史條件有關，是當時的時勢造成的。