公元前334年（商鞅死後第四年），二十一歲的亞曆山大繼承父親遺誌，開始遠征波斯，他帶著三萬五千希臘聯軍，其中步兵以老爹創造的“馬其頓方陣”為主，騎兵以希臘帖撒裏亞騎兵為主，還有他最精銳的馬其頓近衛騎兵，從他所控製的希臘地區出發，東渡博斯普魯斯海峽，踏上亞洲的土地，開始進攻波斯（當時中國還沒有騎兵）。他如此酷愛遠征，以至於一直到死都沒有時間回到老家希臘。
這時的波斯帝國從北非埃及、西亞、中亞一直到南亞印度，縱橫一萬裏，是當時世界上最大的帝國。其廣袤的國土和四千萬人口，比當時的中國更盛大，財力資源豐富無比，這也是招致亞曆山大興兵遠征的原因。亞曆山大看中的就是它的財富。
波斯邊疆省份的三位總督，包括波斯皇帝大流士三世的駙馬，聯兵四萬人，迎戰亞曆山大。亞曆山大的馬其頓方陣如此堅強可怕，騎兵如此迅速凶猛，第一次衝鋒就把他們打得潰不成軍。亞曆山大親率近衛騎兵衝鋒，手刃兩位波斯總督，自己的頭盔和帽纓也被其中一位波斯總督的戰斧劈掉。另外一位波斯總督在亞曆山大身後偷襲時被亞曆山大的部將殺死。
在接下來的兩年裏，亞曆山大沒有急於向東進攻，而是揮師南下非洲，征服埃及（這裏也是波斯的殖民地）。埃及人因痛恨波斯人統治，痛痛快快地投降了亞曆山大，宣布亞曆山大為法老和阿蒙神之子。側翼安全了之後，亞曆山大才向東渡過底格裏斯河，與波斯主力會戰。
波斯皇帝大流士i世集結了一百萬步兵，四萬騎兵，兩百輛安裝了大鐮刀的戰車和十五頭大象，展開高拉美加會戰（當然這個步兵數據被誇大了，應該不會超過戰國時代經常動用的二三十萬規模）。為了方便戰車和騎兵衝擊，他還鏟平了高拉美加的地麵，決心在這裏拚死一戰。
亞曆山大的馬其頓、希臘士兵不到五萬人馬，其主體的軍容嚴整的“馬其頓方陣”是重裝步兵，是從從前的希臘方陣改良來的，士兵全身披掛著青銅頭盔、胸鎧和脛甲（護腿），手持盾牌、利劍和長矛，武器分量比波斯人手中的短劍要沉重得多。亞曆山大以自己的重裝步兵方陣居中，左右兩翼是輕裝步兵和騎兵，亞曆山大親自指揮右翼，以右翼首先發起進攻。
波斯人把大象和五十輛戰車又突出在最前方，騎兵放在第一線，步兵放在第二線，皇族部隊居中。左右兩翼都安排了突擊用的騎兵，另外左翼有五十輛戰車，右翼有一百輛戰車。
大流士命令左翼騎兵出動攻擊，迎戰亞曆山大的右翼攻擊部隊。大流士又擔心對方的右翼進攻部隊離開鏟平地域，會使戰車失去作用，就匆忙改命戰車衝向亞曆山大的中心步兵方陣，但被馬其頓方陣軍用標槍和弓箭打退，衝至方陣的戰車則被步兵方陣主動放至陣中，然後分割合殲。
波斯戰車進攻時，大流士又調近衛禦林軍騎兵再次攻擊馬其頓軍的右翼，導致波斯軍正麵薄弱。就在這時，亞曆山大看準敵陣中央出現的漏洞，親自率騎兵向波斯人的中軍衝鋒，步兵方陣也挺著長矛跟進。大流士三世大驚，眼看敵人接近自己的鼻子，居然轉身逃離戰場，其他二十四個部族看到皇帝逃跑，立刻大亂，騎兵、戰車和大象踐踏著步兵，爭相逃命，傷亡不計其數。馬其頓人從後麵趕殺過來，大獲全勝。
亞曆山大以僅僅傷亡數百人的代價，殲滅波斯軍十萬至三十萬不等。這場戰役發生在西亞兩河流域，亞曆山大乘勝南下奪取兩河流域的名城巴比倫，隨後又占領波斯都城蘇薩，摧毀大流士政權。他對波斯財富垂涎三尺的豔羨如願以償，擄掠的金銀和其他戰利品無數，光是用於馱運財寶回希臘的騾子大約就有兩萬頭，駱駝五千隻。
皇帝大流士三世在被追擊中遭到部將謀殺，波斯帝國土崩瓦解。波斯帝國是個曇花一現的、跨地域的、多民族捏合在一起的巨大怪物，根本就很難一心抗擊外侮。亞曆山大僅用三年時間，就完成了從前希臘人幾百年不能實現的願望，吞滅波斯帝國。作為歐洲人，他第一次在亞洲稱強。波斯滅亡了，但是波斯這個詞沒有消亡，一直到了漢唐時代，中國人還管中亞、西亞的外國人叫作波斯人。
接著，亞曆山大繼續東進，目標是波斯在南亞的殖民地--富庶的印度。亞曆山大一路攻毀堅城，還動用了高達一百五十英尺的攻城塔，最終占領了印度河流域，企圖進一步征服恒河流域。但是士兵們遠途苦戰已經九年，非常想家，被瘧疾毒蛇更是弄得疲憊不堪，拒絕繼續前進。亞曆山大於是從印度撤兵。這一年，中國的秦惠文君（太子駟，車裂商鞅的那位）已經在位第十四年，以張儀為相邦。如果亞曆山大全麵占領印度，繼續前進，經緬甸、雲南，就可以進入四川。他可以沿長江東去，遭遇楚懷王，或是翻秦嶺北上，與秦惠文君、張儀激戰。嗬嗬，到時候就熱鬧了。