平定高昌之後西突厥吃了個大虧，不甘心失敗的西突厥立刻把主意打到了西域剩下的幾個大國身上，首先西突厥重臣屈利啜（啜是突厥官位）將焉耆國王龍突騎支的女兒娶為弟媳，使得焉耆與西突厥有了聯姻關係，接著西突厥乙毗咄陸可汗的繼任者乙毗射匱可汗把自己的女兒嫁給了龜茲的國王訶黎布失畢，因而將兩國牢牢地綁到了西突厥的戰車之上。而原本親唐的西域兩國的政治態度由此急劇轉變為反唐。
如此強烈的政治轉變自然導致了焉耆國內親唐勢力的不滿，焉耆國於貞觀十八年（644）發生了內亂，親唐派首領、王弟頡鼻葉護與粟婆準等人因為遭受國王龍突騎支的迫害不得不逃往唐朝。因此身為安西都護的郭孝恪於貞觀十八年八月正式被任命為西州道行軍總管，以粟婆準為向導，出南道，攻焉耆。以阿史那忠（此人就是在唐軍威壓之下率兵抓住頡利的那個沙缽羅設阿史那蘇尼失的兒子）為西州道撫慰使，以屯衛將軍蘇農泥孰為檢校處月、處密吐屯，出北道，安撫西突厥治下的處月、處密二部。郭孝恪接到任務之後便於八月十一日出兵，率數千安西漢兵倍道兼行急行軍至城下。此時已是夜晚，焉耆四麵環水，易守難攻，因此防衛便較為鬆懈。郭孝恪暗中遣將士浮水過河，埋伏在城牆下，於拂曉之時攀爬至城牆之上，消滅城樓上的哨兵之後打開城門，並在城中四處敲鑼打鼓，攪亂人心。郭孝恪趁機率城外主力一舉殺入，這一下子打得焉耆措手不及，城中兵將還未能組織起有效的抵抗就稀裏糊塗地做了刀下之鬼。這一役郭孝恪八月十一日出兵，八月二十二日便攻破焉耆，僅用了十一天的時間便取得了斬首七千級，活捉焉耆國王的戰績，上演了一場中國古代特種部隊突襲的經典戰役。此役後因為粟婆準為向導有功，所以郭孝恪留他統攝焉耆國政，便率軍返回安西都護府。
西突厥知此消息後自然不能善罷罷休，屈利啜於三天後親率大軍殺奔焉耆國，將位子還未坐熱的粟婆準囚禁，並以勁騎五千追擊唐軍。突厥騎兵風馳電掣，又熟悉地形，很快便在銀山腳下將郭孝恪追上，兩軍會戰，唐軍雖然是被追擊的一方，可是絲毫沒有死守的思想，他們在郭孝恪的率領下率先向突厥軍發起了逆攻。兩軍鋒銳相交，漢家士卒勇猛無敵，突厥軍大潰，唐軍追殺數十裏而還。北路唐將阿史那忠聞聽焉耆又被西突厥侵占，便率軍再攻焉耆國，擊破留守的屈利啜，奪回了焉耆國。可是好景不長，唐大軍剛退，西突厥的鼠尼施、處般啜又領兵前來，以自己的吐屯（官職）統領焉耆國政，還將被俘虜的粟婆準殺於龜茲國中。此次戰役，雖然唐軍取得了輝煌的勝利，但是礙於地理國情，並沒能達成最終的戰略目標，因此在數年的準備後唐軍又發起了龜茲戰役，與西突厥的勢力進行全麵的較量。
貞觀二十一年（645）十二月，李世民正式下詔討伐龜茲，拜右驍衛大將軍阿史那社爾為持節昆丘（昆丘此為昆侖山）道行軍大總管，統帥全軍。以左驍衛大將軍契苾何力，漢將金紫光祿大夫、行安西都護郭孝恪，司農卿、兵部侍郎、清河郡公楊弘禮等三人為副大總管，率左武衛將軍李海崖、沙州刺史蘇海政、伊州（治所在今新疆哈密）刺史韓威、右驍衛將軍曹繼叔、尚輦奉禦薛萬備等諸將俱為行軍總管，統各路漢軍步騎，並發“鐵勒兵牧十有三部，突厥侯王十餘萬騎”，另有吐蕃、吐穀渾等諸部兵馬，軍容之盛，更在侯君集高昌戰役之上。
貞觀二十二年（646）春，唐軍渡磧，正式行軍於域外。唐軍軍威赫赫，沿途之敵均懼怕而降，四月西突厥葉護阿史那賀魯便率部投降，七月因為屢敗於唐軍而失勢的西突厥屈利啜亦率部投降。唐軍於是沿絲路北道發進，九月二日進至西州（治今新疆吐魯番東南）時擊破突厥處月、處密等部的抵抗。至十月，唐大軍兵從焉耆之西突然直趨龜茲北境，西突厥複立的焉耆王慌忙棄城而逃，阿史那社爾派輕騎追擊，擒殺焉耆王，並立其弟先那準為王，重新奪回了焉耆。眼見焉耆一觸即潰，龜茲國內大震，很多城內守將不戰而逃。社爾率部抵達西部磧口（今新疆輪台西），大軍屯於距龜茲王都伊邏盧（今新疆庫車）三百裏處，命伊州刺史韓威率千餘騎為前鋒，右驍衛將軍曹繼叔為後軍次之，繼續西進。韓威率先鋒軍行至多褐城（今新疆庫車東八十裏處），龜茲王訶黎布失畢、國相那利、大將羯獵顛率五萬大軍出城迎擊。韓威見敵人氣勢洶洶，因此率兵偽退誘敵。龜茲王見唐軍寡少，盡率大軍追擊。韓威一路上發揮了極高的戰術手腕，與龜茲軍若即若離，始終將龜茲大軍緊緊釣住。退至三十裏後終於與曹繼叔後軍會師，兩軍合擊，大破龜茲主力。龜茲王隻能率敗軍退守伊邏盧城。阿史那社爾立刻直搗伊邏盧城，龜茲王眼見不是對手，輕騎而逃。阿史那社爾於是派安西都護郭孝恪留守伊邏盧王城，又令沙州刺史蘇海政、尚輦奉禦薛萬備率精騎追擊龜茲王，向西窮追六百餘裏，阿史那社爾率主力殿後。龜茲王在窮困之際，隻能據守撥換城（今新疆阿克蘇）。社爾麾大軍西進，將撥換城團團圍住，接連猛攻四十多天。閏十二月初一，撥換城終被攻破，龜茲王及其大將羯獵顛等龜茲大臣全部被擒，隻有其國相那利單騎北逃。