馬克·吐溫從小生長在密西西比河畔，一直迷戀河上生活。他還讀過關於在密西西比河探險的記載，他渴望探險，渴望當一名水手。
小克萊門斯本打算乘船去亞馬遜河探險，1857年，他告別了他已經做了近10年的排字工作，乘坐“保羅·瓊斯”號汽輪前往新奧爾良。船上有一個領港叫霍勒斯·比克斯比，小克萊門斯慢慢地和他熟了起來，並成為好朋友。他常常教小克萊門斯一些船上的技藝，在他白天值班時，小克萊門斯經常替他掌舵。小克萊門斯到了新奧爾良後，便打聽開往帕拉的船，發現根本沒有船開往那裏，並且在他生活的那個年代以後很久的日子都不會有船去。在動身前往辛辛那提以前，小克萊門斯沒有料到這種情況，結果他去不成亞馬遜了。
在新奧爾良，他沒有朋友，也沒有什麼錢。小克萊門斯就去找霍勒斯·比克斯比，請他把自己培養成一個領港。霍勒斯說這事很容易，不過得付500塊錢，先付100元現款，條件就這樣談成了。在上行去聖·路易斯時，小克萊門斯替他掌舵，並上岸從他的姐夫莫菲特先生那裏借了這筆錢。不到半年時間，小克萊門斯就成了稱職的領港，直到內戰爆發，密西西比河上的航運停下來為止。
1858年，小克萊門斯在新奧爾良和聖·路易斯的客運快艇“賓夕法尼亞”號上當舵手，船長是蘭費爾特。他的主人比克斯比先生在這以前把他借給了“賓夕法尼亞”號上的領港之一布朗先生。小克萊門斯終於實現了自己的夙願。
當時，正值美國南北戰爭前夕，美國經濟已經發生了驚人的變化，資本主義工商貿易正方興未艾，作為貫通美國南北交通的密西西比河，正是貿易運輸的繁忙時代。馬克·吐溫熱愛航運事業，認真鑽研技術，細心觀察水路的奧秘，不久就掌握了領航技術，被提升為領航員，每月拿到250美元的工資。這時他的哥哥奧裏恩的生活卻愈來愈艱難。為了替哥哥分擔憂愁，他每月都拿出部分錢來接濟哥哥。與此同時，他還為他的弟弟亨利在“賓夕法尼亞”號客輪上謀到一個職位，做所謂的“蹩腳夥計”。“蹩腳夥計”沒有薪水，不過有升遷的機會，也可能馬上成為三等夥計、二等夥計，然後成為一等夥計，也就是說成為事務長。
亨利做了三個月的蹩腳夥計後，船隻停靠在聖·路易港，船隻靠岸的兩三天內，領港和舵手都沒什麼事可做。不過，蹩腳夥計一清早就得幹活，到夜晚還得點上鬆明火把幹，亨利和小克萊門斯在船停泊碼頭時，晚上便借宿在姐夫莫莫特先生家。亨利前半夜在家裏，然後到船上去，為自己上早班做好準備。
船雖然太太平平地開往新奧爾良，但在下水時，小克萊門斯和布朗先生幹了一仗，結果他要小克萊門斯在新奧爾良上岸去。在新奧爾良，小克萊門斯反正總能找到活幹。他找到一份看貨棧的活，從晚上7點到第二天早上7點，可以拿到3塊錢。這是一連三晚上的活，每35天安排一次。亨利總是到晚上9點鍾下班以後跟小克萊門斯一起看守。他們兄弟情深，總是一起轉悠，隨便聊一聊，一直到半夜。這一次，他們要分手了，因此在開船前一天晚上，小克萊門斯語重心長地對亨利說：“萬一船出了什麼事，不要慌，讓乘客們去幹蠢事吧。他們自有辦法，他們自己會注意的。不過你得衝上最上層的甲板，抓住左舷舵手室後麵那唯一的一條救生船，聽候大副的吩咐、命令，這樣，你就能派點用處，船放下水以後，盡量幫助婦女、小孩上船，你自己要注意不必混在裏邊。現在是夏天，河麵照例隻有1600多米寬，你不用費什麼勁就遊上岸了。”
兩三天以後，一清早，船開到孟菲斯下麵的船島，鍋爐發生爆炸。聽到這個不幸的消息，小克萊門斯心急如焚，他立刻跳上另一條船跟在“賓夕法尼亞”號之後。他們每靠一次岸，都要打聽有關那次不幸事件的消息，因此等到他們到孟菲斯的時候，整個事件的經過他們全知道了。
在一座大樓裏，小克萊門斯發現亨利躺在鋪在地板上的草墊兒上，另外還有三四十個燙傷的、呻吟的人。有人告訴他，亨利吸進去大量蒸汽，身上的燙傷很嚴重，活不了多久了。人家還告訴他說，醫生、護士正對還有一線希望的人全力以赴地進行搶救。醫生和護士人手不夠，對亨利和其他受了致命傷的人，隻能在搶救完急救傷號後，盡可能救治。但是，當地一位有名望的、心地慈悲的叫做佩頓的老醫生對小克萊門斯表示了他的同情。他采取了有力的措施，經過一周左右的時間把亨利搶救過來了。他從沒有開過什麼後來兌現不了的空頭支票，不過有一天晚上11點鍾，他對小克萊門斯說，亨利危險期已過，會好起來的。他接著說：“這裏、那裏到處躺著呻吟著的病人，如果亂糟糟的吵鬧聲影響到亨利，對他就不好。因此可以要求值班醫生給他服用嗎啡，不過必須是在有跡象表明亨利確實受到吵鬧後才能服用。”
後來，值班醫生是醫學院還沒畢業的年輕人，他們用錯了劑量，結果馬上產生了致命的效果。小克萊門斯那時恰好走開了一會兒，因為極度的困乏，到一家人家睡了一會兒，不料恰恰在這時候出了事兒，亨利被送進了太平間。弟弟的死，使小克萊門斯非常悲痛。
小克萊門斯在密西西比河上，除了掌握了領航技術，成了一名出眾的舵手外，還得到了許多意想不到的收獲。他親眼目睹了許多市儈、賭棍、奸商、歹徒和流氓為金錢而施行的種種欺騙、敲詐勾當，使他對社會、對人群又有了新的認識。
密西西比河好像是一所社會大學，培養了小克萊門斯，這段生活給他留下了難以忘懷的印象。他的筆名“馬克·吐溫”的由來，就是沿用了水手們測量水深時呼喊的術語。“馬克·吐溫”的原意是“記下，兩”（兩=等於3.6米），表明領航員可以放心地領航。於是，他就把這個響亮的呼喊作為筆名，以作永久的紀念。
馬克·吐溫1835年生於密蘇裏，在西部邊疆和密西西比河之上度過了他的童年、青年時代，又在這條河上做水手、領港4年。他日後撰著的長篇小說《在密西西比河上》和《哈克貝利·費恩曆險記》，也都是以這一段生活為依據，以廣闊的密西西比河為背景的。密西西比河的波濤洶湧，正象征著美國這個年輕共和國的躁動，那洋溢著的活力，那種莽莽撞撞無法無天，在摸索中前進的熱情，都讓馬克·吐溫集中地濃縮在6月裏漲潮時刻的密西西比河上的一片木筏子上。
1861年，美國爆發了南北戰爭，密西西比河的航運一時蕭條下來，馬克·吐溫也失去了領航的職業。當時內華達州開拓不久，在一股淘金熱潮吸引下，馬克·吐溫和哥哥來到內華達，去遠在西部的加利福尼亞這個沸騰的邊疆與“金山”，加入淘金的隊伍，後來又成為小報記者，仍然在這沸騰的生活中打滾。馬克·吐溫的童年、少年、青年，不正是一部“馬克·吐溫曆險記”麼？在馬克·吐溫的心靈深處，深深打下了剛毅、正直、勤勞的千千萬萬普通人民所具備的時代精神。
馬克·吐溫以《事業報》外勤記者的身份被派往內華達州的卡森市，專門采訪州議會的新聞。每星期天他都要寫篇通訊，而議員們覺得他幹擾了會議的秩序，對這個不知名的記者大加責難，甚至給他加上了五花八門的“頭銜”。馬克·吐溫幽默地說，為了節省他們的時間，從此以後就署“馬克·吐溫”這個名字。
馬克·吐溫在《事業報》待了兩年。1864年，他擔任舊金山《晨報》的記者兼編輯，這是份奴隸式的苦差事，不久就被解雇了。離開《晨報》後，馬克·吐溫沒有固定的收入，為了謀生，他隻好給一家報社當臨時通訊員，漂洋過海去夏威夷群島搜集新聞。半年之內，他拜訪國王，實地考察，訪問因輪船著火而幸存的人，他把這些見聞中得來的素材整理加工成一篇詳盡的報道，寄給美國報館，受到報館的嘉獎。
這幾年的礦工和記者生涯是艱苦卓絕的。後來馬克·吐溫專門把這段經曆寫成小說，取名叫《艱苦生涯》。它培養了年輕的馬克·吐溫觀察和認識生活的能力，鍛煉了寫作能力，為進行文學創作打下了堅實的基礎。