1933年，羅斯福政府承認蘇聯並與這建立外交關係。1934年，美國國會廢除幹涉古巴主權的普拉特修正案，美軍撤出海地和尼加拉瓜，美國允許菲律賓獨立。當然，羅斯福在推行睦鄰政策的同時，對拉丁美洲國家也有過粗暴的幹涉。
30年代中期，德意日法西斯在歐洲和亞洲成兩個戰爭策源地。然而，此時的美國盛行孤立主義。1935年，美國國會通過旨在使美國保持中立的皮特曼決議案。該決議案規定：戰爭時期禁止美國輸出武器裝備和信貸，而有效期為兩年的“現購自運”條款則授權總統要求在美國購買非軍事物資的交戰國付現金並用本國船隻裝運。麵對法西斯國家的侵略擴張，孤立主義和中立法無異於對侵略擴張的默許和縱容。為了引導美國及其公眾作好反法西斯戰爭的準備，加強美國防務力量，羅斯福與孤立主義展開了堅決而富有藝術性的鬥爭。
1937年10月，羅斯福在芝加哥參加新建大橋的落成典禮時發表演說，指出：“當某種傳染性疾病開始蔓延的時候，為了保護居民的健康，防止病疫流行，社會許可並且共同對患者實行隔離”，“戰爭都會蔓延。戰爭可以席卷遠離原來戰場的國家和人民。我們決心置身於戰爭之外，然而我們並不能保證我們不受戰爭災難的影響和避免卷入戰爭的危機。”隔離演說“遭到猛烈抨擊。”乃至羅斯福事後不無後怕地說：“你想領個頭，但回頭一看，身後一個人也沒有，這種情況多麼可怕啊！”但是，“隔離演說”畢竟向美國公眾指出了戰爭恐怖的存在。
1938年1月，羅斯福在特別谘文中敦促立即增加20%的海軍建設費。國會經過激烈辯論而於5月通過文森擴充海軍法，準許以10億美元發展海軍。這一事實表明，大多數認真思考問題的美國人，已經看到戰爭的威脅並因而同意加強防務。1938年12月，在羅斯福的倡議下，泛美會議通過《利馬宣言》，反映出美洲國家反法西斯的決心。1938年3月，德軍進入布拉格之後，美國副國務卿代表總統譴責德國“肆無忌憚的不法行為”和“橫行霸道”。
1939年9月，德波戰爭爆發之後，羅斯福不得不發表正式中立聲明並實施中立法。在9月21日國會召開的特別會議上，羅斯福企圖用禁運政策曾給美國帶來的災難——1814年國會大廈部分被焚來說服國會廢除禁運條款，同時聲稱“當然，向諸位回顧這上點隻不過是複述曆史罷了”。經過國會內外的激烈辯論，國會通過中立法修正案，取消禁運條款，實行現購自運原則（現金購買，運輸自理）。羅斯福隨即予以簽署。
1940年5月，英法聯軍經德軍打擊而潰敗。羅斯福要求國會追加國防撥款，加強戰備。為了獲得共和黨人的支持，羅斯福任命亨利·史汀生為陸軍部長，弗蘭克·諾克斯為海軍部長。大戰期間，美國曆任陸軍部長為哈裏·伍德林（1937年至1940年6月）、亨利·史汀生（1940年6月到1945年9月）。曆任海軍部長為克勞德·斯旺森（任至1939年）、查爾斯·愛迪生（1940年）、弗蘭克·諾克斯（1940年6月至1944年）、詹姆斯·福雷斯特爾（1944年繼任）。在英國麵臨危亡的時刻，羅斯福開始向英國提供武器裝備。
1940年總統競選初期，羅斯福的全部精力集中在擴軍備戰方麵，在羅斯福的影響下，國會批準陸海軍的擴充，伯克一沃茲沃思選征兵役法得到通過。9月2日，羅斯福與英國簽署協定，將50艘驅逐艦轉讓給英國，英國則將部分海軍基地租借給美國。此項協定意味著正式中立的結束，標誌著美國有限參戰的開始。1940年7月，當民主黨人在芝加哥舉行總統提名會議時，代表們仍不清楚羅斯福是否會尋求從華盛頓總統以來就沒有先例的第三個任期。對此，羅斯福玩了一個小小的把戲。他通過參議員艾爾本·巴克利向提名會議發表聲明，宣布他沒有再任下一屆總統的願望和目的，並敦促代表們選舉他們中意的無論什麼人，然而又通過參議員利斯特·希爾把自己的名字列到提名名單上。然而，共和黨總統候選人溫德爾·威爾基卻大肆發難：“選舉羅斯福就意味著把他們的兒子、兄弟和情人送進墳墓。”大會開始醞釀投票。當寫有羅斯福作為候選人的名單提交給大會的時候，整個會場亂作一團，代表們以噓聲和喝倒彩聲表示強烈反對。羅斯福被迫改變策略，向選民保證他是主張和平的，甚至不惜許下諾言：“你們的孩子不會被送去參加任何外國的戰爭……”我們防禦的目的就是防禦。羅斯福夫人立時從紐約飛往芝加哥，在會內會外發表講話，從而很快改變了會場氣氛。她說：“現在不是通常時期，而是戰爭迫近的非常時期，除了我們可以為整個國家利益做些什麼這樣的問題之外，我們不應為其他任何問題而進行爭吵。”羅斯福夫人的話打動了代表們的心。當晚的報紙上都在顯著位置刊登了羅斯福夫人的講話，選民們的情緒也一下子倒向了羅斯福。
當時由於世界戰爭頻繁，為保證美國對外政策的一致性，美國人特別是孤立主義者不讚成領導人中途易人，所以55%的選民還是選擇了羅斯福。因此羅斯福終於打破了美國“國父”喬治·華盛頓總統確立的傳統，第三次當選為美國總統。
1940年12月，正在加勒比海地區巡視的羅福收到英國首相邱吉爾的特急信件，內稱為對付德國軍事力量，英國需要大量武器裝備，但英國財政不能為美國武器裝備交付現金之日即將來臨。於是，羅斯福在記者招待會上不提由美國貸款給英國或給英國軍用物資的建議，卻談及平常的比方——“我”把花園澆水管借給家宅起火的鄰居，以幫助鄰居撲滅火災，而滅火之後鄰居是歸還水管還是賠償水管，都好商量；繼而在爐邊談話中宣稱：“我們必須成為民主國家的偉大兵工廠”，“我要求我們的人民絕對相信我們的共同事業將取得巨大成功”。美國公眾對此持讚成態度。
1941年1月，羅斯福提請國會“授權並撥給充分的款項，去製造更多的軍火和多種軍用物資，以供移交現在同侵略國家進行實際戰鬥的國家”。1941年3月，國會通過的租借法案（總統有權將武器裝備租借給與美國安全有關的國家）經總統簽署而生效。（60%供給英國，32%供給蘇聯）。租借法案的通過，使美國處於非交戰狀態，是美國積極幹預反法西斯戰爭的重要裏程碑。
1941年6月，蘇德戰爭爆發之後，羅斯福譴責德國的侵略，宣布美國將援助蘇聯。8月，羅斯福和邱吉爾在紐芬蘭舉行會談並發表“大西洋憲章”。該憲章宣稱美國和英國不追求領土擴張，也不願有違背有關民族意願的領土變更，尊重各民族選擇其政府形式的權利。
1941年12月7日，日本偷襲珍珠港，太平洋戰爭爆發。德國和意大利對美國宣戰。美國則向日本、德國和意大利宣戰，正式參加第二次世界大戰。對珍珠港事件負有責任的美國太平洋陸軍司令沃爾特·肖特中將和太平洋艦隊總司令赫斯本德·金梅爾海軍上將於12月17日被解除職務。次年2月和3月，肖特和金梅爾分別以少將和海軍少將軍銜退役。
為了贏得戰爭，羅斯福下令實施戰爭動員和改組軍隊指揮機構。戰爭結束前，美國武裝部隊員額達到1514萬餘人，其中陸軍1042萬人，陸軍航空隊230萬人（飛機7萬餘架），海軍388萬餘人（艦船4500艘），海軍陸戰隊59萬餘人，海岸警備隊24萬餘人。1941年6月成立的科學研究與發展局主管國防科技研究，主要成就有：雷達和電子設備的發展，實戰用火箭、炸彈、導彈等的無線電引信，原子彈等。生產管理局於1941年春夏使美國逐漸完成向戰時經濟的轉變。此後，供應品優先分配委員會、戰時生產委員會、經濟穩定委員會、戰時動員委員會（機構職能或交叉，或承繼）負責戰爭物資的生產與分配，保證了美國及其盟國的戰爭需要。新聞檢查局和戰時新聞局則負責美國的新聞與宣傳工作。自1939年起，羅斯福就對年邁體弱的將軍實行強製退役，提拔富有作戰指揮能力的人員進入最高指揮階層。1942年，羅斯福下令在原陸海軍聯合委員會的基礎上，組建參謀長聯席會議（由陸軍參謀長喬治·馬歇爾、海軍作戰部長歐內斯特·金、陸軍航空隊司令亨利·阿諾德及總統參謀長威廉·李海組成），對武裝部隊實施統一指揮。
羅斯福在20世紀四十年代喚醒了美國對外幹涉主義，同時他決定在二戰後建立一個維持世界和平的組織——聯合國。為了共同研究軍事形勢和製定聯合作戰計劃，羅斯福和邱吉爾在華盛頓舉行“阿卡迪亞”會議（1941年12月），達成的主要協議有：1942年和1943年美國的生產目標；成立“軍需品分配委員會”，統籌分配軍需品，成立美英聯合參謀長會議，協調盟軍的聯合作戰；太平洋地區成立美英荷澳盟軍司令部；組建中國戰區（同時組建中緬印戰區美軍懷念部）；重申盟國戰略為“歐洲第一”即首先戰勝納粹德國；擬定《聯合國家宣言》。
1942年元旦，在羅斯福的倡導下，美英蘇中等26個國家的代表在華盛頓簽署《聯合國家宣言》，國際反法西斯同盟正式形成。
1942年上半年，北非英軍屢遭失敗，盟國麵臨的軍事形勢極為不利。為了擺脫軍事困境和作為盟軍不能於1942年在歐洲開辟第二戰場的補償，羅斯福不顧馬歇爾的反對，和邱吉爾一道決定盟軍實施北非登陸計劃。北非作戰消滅了該區的德意軍隊。
1943年初，羅斯福和邱吉爾率領有關指揮與參謀人員赴摩洛哥的卡薩布蘭卡，舉行軍事會議。會議決定：1943年進攻西西裏，進攻法國的作戰延至1944年。在會議結束後的聯合記者招待會上，羅斯福宣稱：“法西斯軸心國必須無條件投降”，這不是說要消滅德、意大利、日本的所有居民，但是確是要消滅這些國家裏的基於征服和奴役其他人民的哲學思想。
從1943年起，同盟國由戰略防禦轉為戰略進攻。為了協調盟國的作戰行動和探討盟國的戰後政策，羅斯福先後與盟國首腦舉行一係列重要會議。
1943年3月，羅斯福即與艾登談及戰後成立維持世界和平與安全的國際組織的問題。在羅斯福的努力下，國會同意美國參加此種國際組織。
5月，羅斯福、邱吉爾及有關指揮與參謀人員在華盛頓舉行“三叉戟”會議，決定：奪取亞速爾群島以提供新的海空軍事基礎；加強對德國的空襲；訓令艾森豪威爾在占領西西裏之後即著手準備進攻意大利本土；次年5月1日為實施“霸王”計劃的日期；製定詳細計劃，在太平洋地區發動打新的攻勢。