在山本屬下的海軍將領小澤治三郎、近藤信竹、高橋伊望等人的指揮下，日軍通過以“爪哇海海戰”為代表的一係列兩棲登陸或水麵艦艇交戰，將滯留在荷屬東印度的美國、英國、荷蘭及澳大利亞殘餘部隊一掃而空。日軍占領荷屬東印度並將菲律賓的美軍部隊壓縮到困守巴丹半島和科雷希多島一隅，至此確保了東南亞的重要資源產地。以超乎想象的效率和極小的損失達成了所有初步戰略目標後，日軍停止行動以考慮進一步的計劃。既然英國和美國都沒有談判的意圖，日軍開始著重守衛已經到手的占領區，並著眼於進一步進攻以便脅迫一個或更多敵國單獨停戰。
在這個階段各類戰略計劃紛紛湧現，包括向西進攻印度，向南進攻澳大利亞，或向東進攻美國。山本參加了因此引發的辯論，在各種不同觀點之間搖擺不定，有時支持某一方僅僅是為了給自己的部隊爭取利益。
在這些計劃中包括了入侵印度或澳大利亞甚至夏威夷的大膽想法，這些浮誇的臆想很快就因陸軍身陷中國戰場、人手不足，也沒有足夠運力來調動部隊的事實而遭否決。山本五十六從開戰以前開始就是一個堅決的早期決戰主義者，軍令部的切斷美澳聯係的作戰思想在山本五十六看來是最危險的作戰選擇，因為見效太慢，而且還有促使美國艦隊力量加快增強的危險。山本五十六的想法是既然無法直接進攻夏威夷，也要設法使夏威夷的美國艦隊出動與日本艦隊決戰。在這之前，要消除後顧之憂，先跑到錫蘭去把英國東方艦隊消滅了。較為保守的海軍軍令部永野修身並未支持山本的意見。
正在辯論不可開交之際，東京和周邊城市遭到杜立特空襲，使參謀軍官們意識到了美軍航母對日本的嚴重威脅，迅速倒向山本一方。海軍軍令部授權山本緊接在試圖切斷澳大利亞與美國聯係的戰役（珊瑚海海戰）後發動中途島戰役（又稱MI作戰），與此同時奪取阿留申群島的作戰也同步進行。
山本趕工完成中途島與阿留申群島的作戰計劃時，派遣海軍少將高木武雄率領一支艦隊支援對圖拉吉島、瓜達爾卡納爾島，以及巴布亞新幾內亞正對澳大利亞的莫爾茲比港的攻擊。這支部隊包括新組建的第五航空戰隊，擁有新建的大型航母翔鶴與瑞鶴。
莫爾茲比戰役進行得並不順利。雖然圖拉吉島和瓜島都被順利占領，但支援對莫爾茲比的進攻的艦隊不得不在5月初回頭麵對一支美國航母特混編隊，即珊瑚海海戰。雖然日本以一艘輕型航母為代價擊沉了美國列克星敦號，但美軍也重創了日軍航母翔鶴，迫使其回國修理。同樣嚴重的是，日軍的指揮失誤和美軍的對空炮火使翔鶴與瑞鶴號航母所屬的俯衝轟炸機及魚雷轟炸機損失慘重，這些損失使無傷的瑞鶴也隻能一味等待後備的飛行隊準備就緒而無法參加中途島戰役。
山本策劃中途島作戰的意圖，在於進一步摧毀美軍艦隊以便日本海軍可以在太平洋島鏈上專心鞏固防禦。山本認為必須盡早進行這類決定性戰役。該戰役計劃包括一次佯攻作戰：派遣第五艦隊（包括輕型航母兩艘，巡洋艦五艘，驅逐艦十三艘，運輸船四艘）進攻阿留申群島，空襲荷蘭港並進一步入侵基斯卡島和阿圖島，山本相信這次攻擊足以將美國艦隊——可能包括航母——從珍珠港吸引到北方。最近的研究在日語文件資料中發現，這次作戰其實是山本為換取軍令本部的支持而發動的與中途島作戰平行的作戰行動。當第五艦隊攻擊阿留申群島時，第一突擊編隊（包括艦隊航母四艘，戰列艦二艘，巡洋艦三艘，驅逐艦十二艘）將對中途島發動空襲並摧毀後者的空中力量。上述行動完成後，第二艦隊（輕型航母一艘，戰列艦二艘，巡洋艦十艘，驅逐艦二十一艘，運兵船十一艘）將派出5000步兵從美國海軍陸戰隊手中奪取中途島環礁。
上述對中途島的占領行動會將美國航母編隊重新吸引向西方，而第一突擊編隊將設下埋伏將它們殲滅。此後，第一艦隊（輕型航母一艘，戰列艦七艘，巡洋艦三艘，驅逐艦十三艘）將與第二艦隊的部分兵力會合，共同將剩餘的美國海軍太平洋艦隊兵力聚殲。
為應對突發情況，山本設置了兩項預警措施。第一項是派出海軍重型水上飛機川崎二式大艇對珍珠港進行遠程空中偵察，確保美軍航母正在港內待命，稱為“K作戰”；第二項是設置潛艇防線，以便在美軍航母前往中途島時盡早向第一突擊編隊、第一艦隊和第二艦隊通報敵方的行動。但實際上，空中偵察行動因故取消，潛艇也推遲到美軍航母已經出擊後方才就位。
中途島戰役的作戰計劃製定過程充滿妥協和匆忙（為趕在對馬海峽海戰紀念日暨日本海軍節當日派出艦隊，但在日軍看來，計劃本身頗為周詳，組織嚴密，時機掌握得也很好。相對於日軍計劃投入決戰的四艘艦隊航母，二艘輕型航母，十一艘戰列艦，十六艘巡洋艦和四十六艘驅逐艦，美國海軍隻拿得出三艘航母、八艘巡洋艦和十五艘驅逐艦，可見兵力懸殊。交戰雙方隻在大型航母數量，可供調動的飛機數量以及潛艇數量上才較為接近。看上去，如果不出意外的話，山本將擁有一麵倒的巨大優勢。
對山本來說非常不幸，確實出了很大的意外。對於指揮官來說最可怕的事莫過於敵人對自己的作戰計劃了如指掌，而美國海軍密碼破譯部門恰好做到了這一點。後者早已破譯了日本海軍D號密碼（美軍稱為JN-25）。結果，美國太平洋艦隊司令切斯特·威廉·尼米茲軍上將成功地破解了山本設下的兩項預警措施並將美方僅有的部隊配置在最適合對日軍航母實施伏擊的位置上。據尼米茲上將計算，他的三艘大型航母再加上中途島機場，勉強足夠與南雲指揮的第一突擊編隊抗衡。
在五月份接報有日軍水上飛機進行騷擾性空襲之後，尼米茲立刻派遣一艘掃雷艇前去守衛日軍計劃給參加K作戰的水上飛機加油的地點，導致偵察行動取消，山本無法確定美軍航母是否一直在珍珠港裏待命（至今未能明確山本為何派出最早的騷擾性空襲，這次襲擊引起了美軍的警覺）。尼米茲也提早派遣美軍航母離港，趕在山本的潛艇警戒線成型以前進入伏擊地點，使山本的所有預警措施歸於無效。日軍按時對阿留申群島展開了象征性的攻擊，但美軍航母專心設伏，沒有被引誘北上。山本本以為美軍航母要在數日之後才能趕來救援中途島，沒想到戰役開始當天——1942年6月4日——美軍便抓住日軍航母最脆弱的時機發動攻擊，一舉擊沉了第一突擊編隊的全部四艘艦隊航母。
鑒於航空兵力已經全滅而水麵艦艇又尚未為一場艦隊決戰集結完畢，山本試圖重新配置他那在數量上仍舊強大的艦隊來埋伏美軍艦艇。但是他原來的計劃將水麵艦艇配置得過於遠離中途島，而且美軍指揮官雷蒙德·斯普魯恩斯海軍中將基於一份來自美國潛艇USS TAMBOR（SS-198）的錯誤報告，以為日軍仍要進攻中途島，謹慎地早早向東撤退而並未中伏。斯普魯恩斯並不知道日軍陣列中擁有包括大和號在內的數艘戰列艦，如果在中途島進行夜戰他的航母和巡洋艦將處於不利的位置。向東確實防止了這類夜戰的發生。此時山本準確地判斷他已沒有勝算，遂宣布放棄占領中途島的任務並全軍撤退。這次失敗使山本持續六個月的成功曆程告一段落，日軍的擴張也到此為止。
山本的中途島作戰此後廣受指責。批評意見認為山本違反了軍事作戰“集中兵力”的基本原則，而且作戰計劃過於複雜。但也有意見指出盟軍也實施過複雜程度不相上下的作戰而且獲得成功，並將失敗的原因歸咎於美軍破譯日軍密碼，在事先已對山本的計劃洞若觀火。但若山本沒有駁回南雲提出的在空襲前先進行偵察的請求，便可以抵消美軍破譯密碼並埋伏航母所獲得的優勢。
殘酷的消耗戰
中途島戰役的失敗阻礙了日軍的推進，但日本海軍仍擁有相當實力，還有重新獲得主動權的機會。他們製定了“FS作戰”試圖占領薩摩亞群島和斐濟以便切斷澳大利亞與美國的聯係，如此一來便可削弱道格拉斯·麥克阿瑟上將和他的美澳聯合部隊所帶來的威脅。於是，山本和他的對手歐內斯特·金海軍上將都將注意力轉向瓜島上的機場。
金上將向美國參謀長聯席會議建議立刻對日軍發動反擊，避免日軍重新掌握主動權。於是，1942年8月美國海軍陸戰隊突襲瓜島並將該處的日軍擊潰，由此引發了一場持續到1943年2月的長期消耗戰，將日本拖得苦不堪言。
日本軍隊經過過甲午戰爭和日俄戰爭，而從這兩場戰爭中日本人很莫名其妙地把戰爭和戰鬥給混淆了起來，認為隻要取得一次關鍵戰鬥的勝利，整個戰爭就算勝利了，這就是日本陸軍和海軍共有的“決戰”概念。從太平洋戰爭開始以後，日本人就一直在尋找這種“決戰”的機會，這次大家都確認了這個瓜島就是日美決戰的舞台，日本隻要贏得了瓜島，美國鬼畜就必須低下頭來乖乖和大日本帝國談判。於是山本又開始了他的決戰計劃。瓜島被占據時，日軍正過度擴張，意圖在守衛中太平洋防線的同時攻取新幾內亞、準備FS作戰。為了兼顧新幾內亞作戰和瓜島戰役，FS作戰被放棄了。日軍的過度擴張導致他們持續地缺乏運力，缺乏部隊，而陸軍與海軍之間仍舊難以配合。
山本指揮聯合艦隊實施了幾次遲滯美軍行動的作戰，但造成的損失卻是他難以承擔的。在9、10月間，為支援在瓜島作戰的陸軍部隊，爆發了兩場由山本親自指揮的航母交戰：東所羅門海戰和聖克魯斯海戰，並在11月為炮擊瓜島機場爆發了一連兩次被稱為瓜達爾卡納爾海戰的慘烈夜戰，聯合艦隊損失了兩艘金剛級戰列艦。由於海軍無法為陸軍提供足夠的後勤保障，導致無法順利達成目標，每次作戰計劃都遭到擾亂。山本的艦隊對美軍造成了嚴重的損失，最嚴重的時候美軍隻剩下企業號一艘航母，但他所期待的決定性勝利則一直沒有發生。反而，日本海軍的精銳被逐漸消耗殆盡。
在上述航母交戰中日軍航母俯衝轟炸機及魚雷轟炸機損失慘重，使日軍更嚴重地缺乏艦載機機組。在受到良好訓練的補充飛行員這方麵日軍無法與美軍抗衡，而且無論是陸基還是艦載飛行員的素質都在下降。但是尤為有害的，則是在愚蠢的東京快車行動中喪失了大量的驅逐艦。日軍本已感覺到這類輕型作戰艦艇數量不足，瓜島戰役中的損失則令日軍商船隊的護航力量進一步削弱。1943年2月瓜島被美軍完全占領，日本海軍再無多餘力量在所羅門群島發動大規模行動。
到瓜島作戰結束為止，基本上是聯合艦隊先任參謀黑島龜人大佐在擬定作戰計劃，但作戰失敗的責任則應該由信任，重用黑島，批準黑島的計劃的聯合艦隊司令長官山本五十六來負，因為黑島從來沒有過像陸軍參謀常有的那種自作主張的行為，應該說他的計劃是忠實地反映了山本五十六的敵情判斷和作戰目的。而且山本五十六在瓜島作戰時和軍令部也沒有發生過衝突，就是說日本海軍作為一個整體保持了高度的一致。
荒唐“い”號作戰
中途島一戰，日本海軍失去了在航空母艦上的優勢；瓜島的半年，日本陸海軍被美國人強迫出血，除了陸軍的炮灰以外，海軍失去了兩艘戰列艦，和大量的驅逐艦，艦載機，陸基機和優秀的飛行員，而這些是日本的工業能力和教育能力所無法彌補的。但作為聯合艦隊司令長官的山本五十六不能公開承認失敗，隻能死中求活。在山本看來唯一可行的方法是如果在美軍大舉進攻之前能夠爭取到鞏固日軍的防守陣勢的時間的話，那麼延緩美軍進攻的速度還是有可能的，隨著時間的流逝，天照大神還是有可能再次對日本微笑的。