梅貽琦儒雅、謙和。他雖工科出身，但喜愛音樂、書畫和詩詞，又通曉四書五經、史地和社會科學，洞悉人性的隱微。人稱他是“寡言君子”，望之岸然，即之也溫，對人和顏悅色。如遇工作中問題，他總先問旁人：“你看怎樣辦好？”得到回答後，如果他同意，便說“我看就這樣辦吧！”如不同意，則說我看還是怎樣怎樣辦為好，或說我看如果那樣辦會如何如何，或者說“我看我們再考慮考慮”，從無疾言厲色。
1940年9月，西南聯大的清華師生為他舉行公祝會，紀念他為清華服務25周年，國民政府主席林森送他一塊“育材興邦”匾額，他的美國母校吳士脫工業大學授他名譽工程博士學位。麵對朋友、同仁道賀，他在答辭中說：“方才聽了幾位先生以個人為題目，說了不少誇獎的話，自己不敢說他們的話是錯的，因為無論哪個人總有一些長處，但也必有他的短處，隻是諸位不肯說這個人的短處罷了。仔細想來，或許諸位因為愛清華的緣故，愛屋及烏，所以對於這個人不免有情不自禁的稱揚的話語；就是吳士脫工業大學贈給個人的名譽學位，也是因為他們敬重清華，所以對於這個學校的校長，做一種獎勵的表示。”他在“教育部”任內，一所新大廈落成，僚屬請他立碑紀念，並舉行儀式。可梅貽琦隻在簽呈上畫了個圖，標明尺寸，要求在新廈牆上加一碑石記上興工、竣工日期即可，其他都不要。晚年有人要為他設立“梅月涵獎學金”，他執意不肯。這些，都顯示了他的人格魅力。
“生斯長斯，吾愛吾廬”。梅貽琦用這八個字概述了他與清華的血緣之親，也表達了他對清華的摯愛。他說：“學校猶水也，師生猶魚也，其行動猶遊泳也，大魚前導，小魚尾隨，是從遊也。”
1931年底，他出任清華校長，可稱得上受命於危難之時。自羅家倫於1930年離職(當屬被逐)後，清華長時期沒有合適的校長人選，連續空缺了11個月，不斷易人，反複被逐。國民黨政府隻好令在任“留美學生監督”的梅貽琦出山。梅貽琦感到榮幸、快慰，但又擔心自己不能勝任，雖一再請辭，終未獲準，遂赴任。他在《就職演說》中有極為中肯的表白：“(我)又享受過清華留學的利益，則為清華服務，乃是應盡的義務，所以隻得勉力去做。但求能夠稱盡自己的心力，為清華謀相當發展，將來可告無罪於清華足矣。”他借此提出一句關於大學教育的經典名言：“所謂大學者，非謂有大樓之謂也，有大師之謂也。”他是這麼說的，也是這麼做的。他不拘一格攬人才，被“三破格”的華羅庚即是典型一例。
在治校方麵，梅貽琦倡導“吾從眾”的民主作風。他以京劇中的“王帽”自喻，把主戲讓別人唱，並說“那是自己運氣好，搭在一個好班子裏，……‘與有榮焉’而已。”大家都說他是個隻知有事，不知有“我”的人。他博采眾議，無為而治。但又擇善固執。他在主張學術獨立、自由教育的同時，審時度勢，極力推行通才教育。他認為在抗戰的特殊背景下，大學重心“應在通而不在專”，以滿足社會、國家的需要為宗旨。顯然，他的這一辦學方針是與國民政府頒布的《抗戰建國綱領》相悖的，但他一意堅持唯實，不唯上。他還強調對學生的操行的培養，要求教授在指導學生讀書、做學問時，“必須指導學生如何做人。”
八年的西南聯大主要校務工作是由梅貽琦負責的(另有南開的張伯苓和北大的蔣夢麟)。從《梅貽琦日記》中，可以看到在國難當頭、校務繁重、生活艱苦的環境下，梅貽琦嘔心瀝血，才創造出聯大“篳路藍縷，弦歌不輟”的局麵。
1940年9月，梅貽琦的美國母校邀請他參加校慶，並頒他榮譽博士學位，他丟不下艱難竭蹶中的聯大，沒有前往。他的胸懷是寬廣的。為渡危艱，當時清華的教師組織“清華服務社”，通過為社會服務取得一些報酬，以改善教職員生活。梅貽琦將該社所獲的利潤，讓西南聯大全體同仁分享，每人多發一個月的酬薪，深得大家的擁戴。
1948年時局發生變化，是年底梅貽琦與一些名教授被當局接到南京。12月22日國民政府要梅貽琦出任教育部長，梅堅辭。據當時一起同行的張起鈞教授回憶，梅貽琦在清華同學會上沉痛地表示：他身為清華校長，把清華棄置“危城”，隻身南來，深感慚愧，怎好跑出來做官？這“表現了學人的風格，樹立了師德的典範。”“不愧是個‘人物’。”