在艾爾西利亞城(Ersilia),為了建立維係城市生活的聯係,居民從房子的各個角落拉起細繩,用白、黑、灰或黑白相間的顏色,顯示他們之間的血緣關係、買賣關係和代理關係。當紐帶越來越多、再也不能穿行的時候,居民就搬離居所,房子就被拆除。
——伊塔洛·卡爾維諾(ItaloCalvino)
溫伯格可能暫時忘記了neu對治療的意義,但致癌基因就其本身的性質而言是不容易被人遺忘的。卡爾維諾在《看不見的城市》一書中描述了一個虛構的大都市,其中每一家和另一家的關係,都是由兩個院落之間拉起的彩線標示。隨著大都市的發展,彩線的網也越來越稠密,而個人的房子則模糊消失了。最後,卡爾維諾的城市變成了彩線交織的網絡。
如果有人把正常人類細胞基因之間的關係繪成類似的地圖,那麼原癌基因和腫瘤抑製基因(如ras、myc、neu和Rb)將位於這座細胞城的核心位置,向各個方向輻射出彩色的紐帶。原癌基因和腫瘤抑製基因是細胞中的樞紐。它們是細胞分裂的守護者,而細胞分裂對我們的生理機能是如此重要,以至於協調該過程的基因和通路幾乎貫徹我們生物活動的所有其他層麵。在實驗室中,我們稱之為“癌症的六度分隔法則”——你可以問任何生物學問題,不管看似多麼毫不相關,如:是什麼使心髒衰竭?或為什麼蠕蟲會變老?甚至鳥兒是如何學習鳴叫的?你都可以在不到六個基因步驟中,把該問題與原癌基因或抑癌基因聯係起來。
因此在溫伯格實驗室幾乎被遺忘的neu,在另一個實驗室重新登場,也不足為奇。1984年夏天,一個與溫伯格合作的研究小組發現了neu基因的人類同源基因。研究人員注意到它與另一個生長調節基因相似(先前發現的人類表皮生長因子受體基因Her),於是把新發現的基因稱為Her-2。
任何其他名稱的基因無論換什麼名稱,依舊還是相同的基因,但有些不容忽視的東西改寫了neu基因的故事。溫伯格的基因是在一家學術實驗室中發現的,他的注意力大都集中在剖析neu致癌基因的分子機製。而Her-2則不同,它是在基因泰克製藥公司(Genentech)的龐大園區中被發現的。發現場所的差異,以及由此產生的目標的差異,從根本上改變了這種基因的命運。對於溫伯格來說,neu代表了理解神經母細胞瘤的基本生物學路徑,而對於基因泰克公司而言,Her-2則代表了通向新藥物研發的路徑。
“基因泰克”是基因工程技術公司的簡稱,位於舊金山的南端,夾在斯坦福大學、加州大學舊金山分校及伯克利分校強大的實驗室與矽穀創新企業生機勃勃的實驗室之間。它誕生於一個頗具煉丹術象征的想法。20世紀70年代末,斯坦福大學和加州大學舊金山分校的研究人員發明了“DNA重組技術”(recombinantDNA)。這項技術以一種匪夷所思的方式,人為地修改基因。基因可以從一個生物體轉到另一個生物體的體內:母牛基因可以轉移到細菌,人類蛋白質可以在狗細胞上合成。基因也可以拚接在一起,創造新的基因,創造大自然從所未見的蛋白質。基因泰克想利用這種基因技術開發出新型藥典藥物。公司成立於1976年,從加州大學舊金山分校特許得到了DNA重組技術,僅僅籌集了20萬美元的創業基金,便著手尋覓這些新型藥物。
單純從理論上來講,能對動物的生理產生影響的任何物質都是“藥物”。藥物可以是簡單的分子;在適當的情況下,水和鹽也可以作為強有力的藥物製劑。藥物也可以是源於自然複雜、多方麵的化學物質分子,如青黴素;或人工合成的化學品,如氨基喋呤。醫學上最複雜的藥物之一是蛋白質。它是由細胞合成的分子,可以對人體發生各種生理上的作用。由胰腺細胞製造的胰島素,是一種蛋白質,作用是調節血糖,並可以用來控製糖尿病。垂體細胞製造的生長激素,通過增強肌肉和骨細胞的新陳代謝,促進增長。
在基因泰克公司之前,人們雖然已經認識到蛋白質藥物的強大威力,但這種藥物卻極難生產。例如,胰島素是把牛和豬的內髒研磨成羹狀,然後從混合物中提取蛋白質——8000磅的胰腺才能提取1磅胰島素;生長激素是從成千上萬具屍體的腦垂體中提取出來的,用於治療侏儒症;而用於治療出血性疾病的凝血藥物,則需要大量人血才能提煉出來。
基因泰克借助重組DNA技術重新合成人體蛋白質,不必從動物和人體器官中提取蛋白質。例如,基因泰克公司可以把人類基因“植入”細菌,使用細菌細胞作為生物反應器生產大量的蛋白質。這一技術極具變革性意義。基因泰克在1982年,推出了首個“重組的”人胰島素;1984年,它生產了一種凝血因子用於控製血友病患者出血;1985年,它製造了一個重組的人類成長激素——這些藥品的生產,都是通過在細菌或動物細胞上植入人類蛋白質而生成的。
不過,20世紀80年代末,在湧現出一段驚人的增長之後,基因泰克使用基因重組技術大規模生產現有藥物的模式走到了盡頭。畢竟,該公司早期的勝利,來源於一項新工藝而不是一種新產品:他們發現了一種全新的方式來生產舊藥。現在,基因泰克著手從頭研發新的藥物,改變製勝戰略迫在眉睫:首先,它需要為藥物找到標靶——可以在疾病的過程中發揮關鍵作用的細胞內蛋白質;然後再由重組DNA開啟或關閉其他蛋白質。
在“目標發現”計劃的庇佑下,任職於基因泰克的德國科學家阿克塞爾·烏爾裏希(AxelUllrich),重新發現了溫伯格的基因——Her-2/neu,也就是那個腿腳垂於細胞膜外麵的基因。但雖然已發現了這個基因,基因泰克公司卻不知道要用它做什麼。當時,基因泰克公司成功合成的藥物都是用於治療某種蛋白質或信號缺失或者水平過低的人類疾病,如胰島素用於治療糖尿病,凝血因子用於治療血友病,生長激素用於治療侏儒症。但癌基因恰恰相反,它不是信息丟失,而是信息過剩。基因泰克公司可以在細菌細胞製造某種缺失的蛋白質,但尚未學會如何在人體細胞內滅活極度活躍的蛋白質。
1986年夏天,基因泰克公司還在冥思苦想滅活原癌基因的方法時,烏爾裏希出席了在加州大學洛杉磯分校的一場研討會。烏爾裏希穿著深色的正裝西服生機勃勃、引人注目,他是一位迷人的發言人。他滔滔不絕地講述了令人不可思議的分離Her-2的故事,以及這一發現與溫伯格前期研究的意外銜接,但聽眾卻困惑地期待著他的解釋:基因泰克是一家製藥公司。可藥物在哪裏呢?
加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家丹尼斯·斯拉蒙(DennisSlamon)參加了那場研討會。斯拉蒙是阿帕拉契亞一位礦工的兒子,在美國芝加哥大學醫學院畢業後,作為腫瘤學的研習員來到加州大學洛杉磯分校。他的性格溫和中帶著固執,一名記者形容他是“天鵝絨般的電鑽”。在他學術生涯的早期,就樹立了“殺滅癌症的決心”,不過迄今為止,仍然隻有決心不見成果。斯拉蒙曾在芝加哥針對一種導致人類白血病的HTLV-1病毒進行了一係列精心的研究,這是當時已知導致人類癌症唯一的逆轉錄病毒。但HTLV-1是一種罕見的致癌原因,斯拉蒙知道殺滅病毒不會治愈癌症。他需要一個方法來殺死致癌基因。
斯拉蒙聽到了烏爾裏希所述Her-2的故事,馬上憑直覺把兩者聯係起來。烏爾裏希有癌基因,基因泰克公司想要藥物,但兩者之間欠缺一個環節。無病可治的藥物是無用的。要成就這種有價值的抗癌藥物,需要Her-2基因活躍的癌症。而他有一組癌症可以測試Her-2的活躍性。斯拉蒙像波士頓的薩德·達哈一樣喜歡收藏,他一直在收存加州大學洛杉磯分校患者手術的癌組織樣本,儲存在一個巨大的冰箱裏。斯拉蒙提出了一個簡單的合作方式,如果烏爾裏希送給斯拉蒙基因泰克Her-2的DNA探針,斯拉蒙就可以測試自己樣品的Her-2活躍性,從而在致癌基因和人類癌症之間的鴻溝上架起橋梁。