第二年，鄭成功開始領兵對清軍作戰。
鄭成功對清軍作戰那是全心全意，但手握重兵的老爸那就是三心二意了。
投降的洪承疇為泉州南安人，鄭芝龍同鄉，在其承諾給予三省王爵的利誘下，鄭芝龍不顧鄭成功、鄭鴻逵等人的反對，決意帶著其他幾位兒子北上向清朝投降。
因為鄭成功意誌堅定，鄭芝龍決定控製住鄭成功一起降清。
但是鄭成功的叔叔鄭鴻逵非常欣賞鄭成功，偷放鄭成功。
鄭芝龍本以為降清之後不但得保家業，還能加官晉爵；不料清軍征閩主帥博洛背約，不但將鄭芝龍與諸子一同挾往燕京，更出兵攻打鄭家的故鄉閩南南安。鄭成功之母田川氏當時已從日本搬至南安定居，不幸碰上此次劫難，於戰亂中自縊身亡。
鄭成功得知母親死後，更加堅定了抗清的決心。率領父親舊部在中國東南沿海抗清，成為南明後期主要軍事力量之一。
但這時的鄭成功剛剛領兵不久，無論威望和經驗還有點不足。
1646年（清順治三年，隆武二年）八月，清軍攻克浦城、霞浦；隆武帝出奔江西，在汀州遭清軍俘虜，之後絕食不屈而亡。
隆武政權滅亡後，鄭成功避走金門，然後開始於沿海各地招兵買馬、收編鄭芝龍舊部，更在南澳募集了數千兵力。
1647年，清順治四年一月，鄭成功在小金門（今日金門縣烈嶼鄉），以“忠孝伯招討大將軍罪臣國姓”之名誓師反清。
七月，鄭成功在海澄鶴清軍打了一仗，失敗。
八月，鄭成功又與鄭鴻逵部合圍泉州府城，清漳州副將王進率援軍至，鄭軍不敵敗退。
顯得稚嫩的鄭成功雖然在反清上沒有取得很大的勝利，但這屹立不倒的精神，就是一I麵旗幟，一盞燈塔。
1648年的春天，南明浙江巡撫盧若騰等率人來歸，鄭成功蓄積實力後再次出擊，這一次沒有失敗，攻克同安縣。
之後，乘勢包圍了泉州，但不久清軍的援軍到了，鄭成功的這點實力不適合硬拚，人家已經是個大磨盤，自己還是顆小石子，硬拚自己就沒有了，隻有撤退，退到了海上。
這是個安全的地方，因為清軍沒有水軍。
看著在海上漂流的鄭成功，清軍隻能望洋興歎，總不能再遊過去爬船，那樣就會被鄭成功“撈魚”。
清順治六年十月，鄭成功從海上下來了，攻取漳浦、雲霄等地，亦平定了達濠、霞美等寨；獲得了補給，明朝最後的一個偏居皇帝永曆，看鄭成功是全心全意反清複明，就冊封其為“延平王”（郡王）。