天啟元年（1621年）十月，奢崇明進逼成都，打著大梁的旗號，從四麵向成都發起了圍攻。當時，成都城內守城的明軍僅兩千多人。在這種情況下，布政使朱燮元、周著和按察使林宰分門固守，死守城池，多次指揮士兵將奢崇明的進攻打退。十二月，各道援兵相繼抵達，安嶽、樂至兩縣也先後被明軍收複。與此同時，叛軍也先後多次派出援軍到成都，雙方接戰多次，互有勝負。到十二月底，雙方已相持80多天。天啟二年（1622年）正月，奢崇明部將羅乾象暗中與朱燮元溝通，表示願意做明軍的內應，這使得明軍得以知曉叛軍的全部動向。幾日後，朱燮元令牙將周斯盛詐降，設下埋伏等待奢崇明，但被奢崇明逃脫。不久，奢崇明準備撤走。二十八日夜，羅乾象在叛軍營中四處縱火，朱燮元率明軍對奢崇明部發動夾攻，奢崇明父子奔往瀘州，羅乾象則歸順朱燮元。這樣，在被困102天後，成都之圍終於被解。明軍乘勝追擊，三月，收複江安、新都、遵義。五月，明軍進抵重慶附近，並對重慶發起了圍攻。二十七日，叛軍頭目樊龍、張彤、何若海等31人被明軍設計擒獲，重慶被收複。六月，明軍又收複了瀘州。
就在奢崇明節節敗退時，水西安邦彥又發起了叛亂，並且還非常囂張。安邦彥是貴州水西宣慰司宣慰使安位的叔父。水西宣慰司轄地東起威清、平壩，西至烏撒，南抵安順，北達赤水，介於川黔兩省之間。從明初洪武初年起，安氏便世襲水西宣慰司宣慰使一職，管理當地苗民。
洪武十四年（1381年），安靄翠死，宣慰使之職由其妻奢香代襲。奢香死後， 宣慰使一職由她的兒子繼承。奢香曾前往南京覲見朱元璋，安氏每年都會向明廷貢獻馬匹及其他地方土產。萬曆末年，年幼的安位繼承了水西宣慰職之職，並由其母奢社輝代管，但實際上實權都是由安位的叔父安邦彥掌握著。安邦彥頗具野心，一心想割據稱王，得知奢崇明在重慶叛亂的消息後，便也開始積極籌劃起來。
天啟二年（1622年）二月，安邦彥挾持安位起兵，並自稱“羅甸王”。當地的48支苗民的頭目安邦俊、魯蓮等人也蜂擁而起，予以附和。
起事後，安邦彥首先攻陷畢節，接著又分兵攻陷安順。洪邊土司宋萬化又糾合苗仲九股攻陷龍裏。安邦彥自己則渡過陸廣河直趨貴陽，並於二月七日以10餘萬的兵力圍困貴陽城。貴陽城中當時的明軍守兵還不到三千人，於是緊急招募新兵四千人。不久，總兵官張彥芳又率援軍抵達，使城中兵力達二萬餘人。撫臣李法、按臣史永安與總兵張彥芳合力抗敵，多次將安邦彥的進攻擊退。當時貴陽城內的糧食供應日漸緊張，倉庫所儲備的米本來僅二萬石，而從圍城開始城外居民就大量湧入城內，城內人口急增，米價猛漲，最後城內的居民隻得以樹皮草葉充饑。天啟二年（1622年）十二月初，巡撫都禦史王三善率兩萬明軍進抵貴陽城下。安邦彥錯誤地估計了王三善的兵力，以為其所率兵力達10萬以上，擔心己部會被王三善打敗，於是便率軍撤走。明軍趁勢掩殺，結果大勝安邦彥，安邦彥則率軍退往陸廣河外。貴陽城之圍，從二月份城被圍到十二月解圍，曆時十個月，城中的居民大部分被餓死，活下來的僅千餘人。
王三善以兩萬兵力打敗十萬叛軍，在當時威震中外，但王也因此生出輕敵之心。天啟三年（1623年）正月，王三善命總兵劉超渡過陸廣河，直搗安位老巢。
同時，又命總兵官張彥芳渡鴨池，向安邦彥總部所在地發起進攻。這兩路明軍共有漢兵、土兵六萬，結果均遭慘敗。而直到這時，王三善仍不接受教訓，還要會師對之進討。其他將領認為澤溪以西，林密山高，不利於進軍，但王三善未接受這些建議，並於該年閏十月，率六萬人渡烏江，進駐大方（今貴州大方縣）。但由於是孤軍深入，援軍沒有跟至，並且糧食供應斷絕，隻得又於天啟四年（1624年）正月退兵，而安邦彥則乘機派兵緊隨明軍進行襲擊，中軍參將王建中、副總兵秦民屏等人先後戰死。王三善本人也誤中安邦彥屬將陳其愚的詐降計，遭到安邦彥的伏擊，被俘後遭殺害。
四川方麵，天啟三年（1623年）四月，明軍收複遵義。不久，奢崇明的老巢永寧也被朱燮元率軍攻克，叛軍降者達兩萬餘人。明軍乘勝追擊，連下紅岩、天台二寨，接著又攻克舊藺州城（今四川古藺縣）。奢崇明、奢寅父子走投無路，於是便投奔貴州水西的奢社輝。奢社輝既是奢崇明之妹，同時又是安位之母。六月，川兵入貴州龍場，捕獲奢崇明的妻子安氏及奢崇輝、蔡金貴等人。之後，安邦彥與奢崇明合兵一處，尤其是天啟四年（1624年）三月王三善被殺之後，奢安聯軍又猖獗一時，繼任的總督張鶴鳴龜縮在貴陽城內不敢出兵，安邦彥氣焰十分囂張，甚至還自稱“四夷大長老，號崇明大梁王”。
朱燮元采取了勸降的計策，並給那些下層土目發放金銀財帛，以作招撫。天啟六年，奢寅的部下阿引及水西苗老虎將凶悍殘忍的奢寅殺死，不久便率部向朱燮元投降。二月，總督朱燮元因父喪必須回家守孝，巡撫閔夢得繼任總督。他隻是調度諸省明軍與叛軍周旋，而一直都沒有將之徹底製服。