第1章 痛風基本知識
痛風主要表現為痛風性關節炎，是嘌呤代謝障礙性疾病。其特征為血清及體液中的尿酸含量升高，尿中的尿酸排泄量減少，當尿酸鹽以結晶形式沉積於骨與關節周圍及皮下組織時，即可發生痛風性關節炎。
第一節 嘌呤
一、嘌呤的來源和主要功能
嘌呤（purine）與尿酸（uric acid）的代謝異常是痛風最重要的生物化學基礎，是導致痛風的最根本的原因。嘌呤是生物體內的一種重要的堿基，其在人體內的分解代謝產物就是尿酸。
嘌呤在人體內主要以嘌呤核苷酸的形式存在。人體內的嘌呤堿基主要包括腺嘌呤（adenine，A）、鳥嘌呤（guanine，G）、次黃嘌呤（hypoxanthine，H）和黃嘌呤（xanthine，X）等，以腺嘌呤和鳥嘌呤為主，它們分別與磷酸核糖或磷酸脫氧核糖構成嘌呤核苷酸。
嘌呤是人體內的重要物質，其主要功能表現在以下幾個方麵。
1．核酸分子的組成部分嘌呤最主要的生理功能是參與構成嘌呤核苷酸，而嘌呤核苷酸是核酸合成的原料之一，其與嘧啶核苷酸共同組成核酸分子的基本結構單位。
2．重要的能源物質三磷腺苷（ATP）、二磷腺苷（ADP）都是細胞的主要能量形式，在各種生理活動中起重要作用。
3．重要的信使分子環磷腺苷（cAMP）、環磷鳥苷（cGMP）是重要的第二信使分子，在生長激素、胰島素等多種細胞膜受體激素的作用發揮中起極其重要的中介作用。
4．作為某些活性基團的載體S-腺苷甲硫氨酸是甲硫氨酸循環中的重要中間活性代謝物，是活性甲基的載體，在嘧啶核苷酸的合成中起重要作用。
5．參與組成某些輔酶腺苷酸是多種重要輔酶的組成成分，比如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和黃素腺嘌呤輔酶等，而這些輔酶在機體的糖、脂肪及蛋白質等重要物質代謝中起重要作用。
此外，嘌呤的代謝產物尿酸等還具有一定的抗氧化及調節生長發育的作用。
人體內的嘌呤主要有兩個來源，一是來源於含嘌呤的食物，另一來源是體內細胞通過多種途徑自行合成，以後者為主。食物中的核酸大多以核蛋白的形式存在，在胃酸的作用下，核蛋白分解為核酸和蛋白質。核酸在小腸中，在胰液和腸液中的核酸酶（磷酸二酯酶）的催化下逐步水解破壞3′，5′-磷酸二酯鍵，生成單核苷酸（嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸）。單核苷酸在各種特異性的核苷酸酶（磷酸單酯酶）的催化下，水解生成核苷和磷酸。單核苷酸和核苷均可被細胞吸收，但絕大多數核苷在細胞內被進一步水解生成遊離的堿基和核糖。堿基還可以進一步氧化。嘌呤堿基在人體內最終被氧化生成尿酸。尿酸由腸黏膜吸收入血，並經腎髒從尿液排出體外。目前普遍認為，食物來源的嘌呤主要生成尿酸，很少被機體利用，而參與各種重要生命活動的嘌呤堿基主要由人體自行合成。
二、嘌呤的合成代謝
人體內的嘌呤堿基主要是人體細胞自行合成，食物來源的嘌呤隻占極小的比例。在人體內嘌呤的合成有兩種途徑，即從頭合成途徑（de novo synthesis）和補救合成途徑（salvage pathway）。從合成嘌呤的量來看，從頭合成途徑是主要途徑。必須指出的是，人體內嘌呤的合成是以合成嘌呤核苷酸的方式進行的，而並非先合成單一的嘌呤堿基，再與磷酸核糖連接。
（一）嘌呤核苷酸的從頭合成途徑
嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是嘌呤核苷酸的主要合成途徑，是指機體利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和二氧化碳等簡單物質，經過一係列極其複雜的酶促反應，合成嘌呤核苷酸。在這種合成途徑中，嘌呤堿基的合成一開始就沿著合成嘌呤核苷酸的途徑進行，即在磷酸核糖的分子上逐步合成嘌呤核苷酸，而不是首先單獨合成嘌呤堿基，然後再與磷酸核糖結合的。這是嘌呤核苷酸從頭合成途徑的重要特點。
研究表明，幾乎所有的生物體都能合成嘌呤堿基，而且絕大多數都是利用氨基酸、二氧化碳、一碳單位等簡單基礎物質為前身物質。但是在人體，並不是所有的組織都能從頭合成嘌呤核苷酸。目前認為，肝髒是人體內從頭合成嘌呤核苷酸最主要的部位，其次是小腸黏膜和胸腺。
嘌呤核苷酸的從頭合成途徑非常複雜，於20世紀50年代由Buchaman和Greenberg實驗室確定。反應在細胞質中進行，大體可分為2個階段：①首先合成次黃嘌呤核苷酸（inosine monophosphate，IMP）；②IMP轉變成腺嘌呤核苷酸（adenosine monophosphate，AMP）和鳥嘌呤核苷酸（guanosine monophosphate，GMP）。
1. IMP的合成這個階段是嘌呤核苷酸從頭合成途徑的主要階段，需要經過11步反應完成。
（1）5-磷酸核糖與ATP在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下生成磷酸核糖焦磷酸（PRPP）。
（2）PRPP與穀氨酰胺在磷酸核糖酰胺轉移酶催化下生成5-磷酸核糖胺（PRA）。
（3）PRA與甘氨酸在ATP供能的情況下生成甘氨酰胺核苷酸（GAR）。
（4）由N5，N10-甲炔四氫葉酸提供甲酰基，GAR被甲酰化成甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）。
（5）FGAR與穀氨酰胺反應，生成甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）。
（6）FGAM脫水環化形成5-氨基咪唑核苷酸（AIR），此時合成了嘌呤堿基中的咪唑環。
（7）FGAM與二氧化碳結合，生成5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）。
（8）CAIR與天門冬氨酸縮合生成複雜的中間產物。
（9）中間產物脫去一分子，延胡索酸裂解為5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）。
（10）AICAR由N10-甲酰四氫葉酸提供甲酰基，被甲酰化成5-甲酰胺基脒-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）。
（11）FAICAR脫水環化，生成IMP。整個過程要消耗5分子ATP。
①磷酸核糖焦磷酸合成酶；②磷酸核糖酰胺轉移酶；③N5，N10-甲炔四氫葉酸；④N10-甲酰四氫葉酸
PRPP：磷酸核糖焦磷酸；5-PRA:5-磷酸核糖胺；GAR:甘氨酰核苷酸；FGAR:甲酰甘氨酰胺核苷酸；FGAM:甲酰甘氨脒核苷酸；AIR:5-氨基咪唑核苷酸；CAIR:5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸；AICAR:5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸；FAICAR:5-甲酰胺基脒-4-甲酰胺核苷酸；IMP:次黃嘌呤核苷酸