阿片類藥物是指天然或人工合成的阿片受體激動劑或拮抗劑。激動劑主要有阿片、嗎啡、可待因、海洛因、呱替啶、二氫埃托啡、美沙酮、芬太尼等；拮抗劑主要有納洛酮、納曲酮、納美酚等；另有一些既有激動活性也有拮抗活性的被稱為部分激動劑，如丙烯嗎啡、丁丙嗎啡等。阿片類藥物具有非常顯著鎮痛、麻醉、止咳、止瀉等多種藥理作用，但同時也存在著潛在的危險，長期或連續反複用藥將產生較強的耐受性（tolerance）和依賴性（dependence）。
概述
一、耐受與耐受性
耐受性是指機體對藥物反應逐漸降低的現象。機體按一定劑量在連續應用一定時間的某種藥物後，藥效漸漸降低，必須通過加大該藥物的劑量才能達到初次使用時的效果。在阿片類物質，耐受性主要表現為鎮痛時間縮短，鎮痛強度減弱，鎮靜、欣快及其他中樞抑製作用明顯降低。由於結構相似性，阿片類藥物之間有高度的交叉耐受（cross tolerance），表現為對某種阿片類藥物產生耐受後，對另一些阿片類藥物也產生不同程度的耐受。
二、依賴性及其分類
世界衛生組織專家委員會將藥物依賴性定義為：“藥物依賴性是藥物與機體相互作用所造成的一種精神狀態，有時也包括身體狀態，它表現出一種強迫連續或定期使用該藥的行為和其他反應，目的是要去感受藥物的精神效應，或是為了避免由於斷藥所引起的不舒適，可以發生或不發生耐受性。同一個人可以對一種以上藥物產生依賴性”。
藥物依賴性是多種作用於中樞神經係統的藥物所具有的一種特性。造成藥物依賴性的阿片類藥物主要是阿片受體激動劑，部分激動劑僅引起較輕的依賴性。阿片類藥物的依賴性可分為軀體依賴性（physical dependence）和精神依賴性（psychological dependence）兩種情況。
1、軀體依賴性又稱生理依賴性（physiological dependence）。以往常用成癮（addiction）一詞表示。軀體依賴性是指反複使用具有依賴特性的藥物所造成的一種適應狀態。阿片類藥物所導致的軀體依賴性一旦形成，在突然斷藥或給予阿片受體拮抗劑時，用藥者（或動物）會產生一係列難以忍受的症狀，稱為戒斷症狀（withdrawal syndrome或abstinence syndrome）。
2、精神依賴性又稱心理依賴性（psychological dependence或emotional dependence）。阿片類藥物所導致的精神依賴性，能使依賴者（或動物）產生一種對阿片類藥物的心理渴求（craving）和覓藥行為（drug seeking behavior）。阿片類激動劑引起的致欣快作用導致用藥者為追求欣快感而重複用藥，稱為正性強化作用（positive reinforcement）；依賴者懼怕停藥後的戒斷症狀同樣會導致重複用藥，稱為負性強化作用（negative reinforcement）。正、負性強化共同作用，使依賴者在精神上不能自製的強烈欲望驅使下，連續不斷地或周期性地用藥。
精神依賴性與軀體依賴性的不同之處在於斷藥後雖然不會產生嚴重的戒斷症狀，但精神依賴者千方百計、不顧一切地尋求藥品以滿足自己的欲望，以致出現阿片類藥物濫用的現象，即吸毒。
阿片類藥物依賴性常導致依賴者喪失勞動力、意誌消沉、人格改變、犯罪等不良後果。19世紀30年代，林則徐曾指出：“鴉片之毒，長此以往，將國無可耕之民，無可用之兵”。阿片類藥物依賴會給依賴者本人、其家庭乃至社會帶來極大的危害，是社會不安定的重要因素之一，也是嚴重影響身體健康、傳播疾病的重要因素。
阿片類藥物耐受和依賴的神經生物學機製
在阿片受體發現以前，人們曾用多種理論和假說試圖闡述阿片耐受和成癮機製，但令人沮喪的是，這些還遠不能全麵解釋成癮的本質問題。
20世紀70年代以後，人們相繼發現了內源性阿片肽家族，並相繼克隆成功了δ、μ和κ等阿片受體。阿片依賴機製研究的重心隨之轉移至阿片受體。外源性阿片類物質、內源性阿片肽對阿片受體都起反應，但外源性阿片類物質更具優先性，高效能性和競爭性，這種特性往往會幹擾內源性阿片肽係統的生理功效，改變酶的活性，長期反複給藥使機體在新的內環境中達到一種新的相對穩定狀態，但這種穩態完全不同於正常的生理性穩態，而是一種機體為尋求保護而產生的一種適應狀態。當停止給藥，新的平衡被打亂，機體本身在短時間內不能恢複以往的生理穩態，從而導致各種戒斷症狀的產生，使機體形成一種完全依賴外源性阿片類物質才能維持生理功能的特殊狀態，即軀體依賴。
對於阿片類藥物造成的精神依賴，多數研究者認為，動物和人類對藥物的覓藥行為與藥物的獎賞和欣快效應有密切關係；同時，長期應用阿片類藥物造成的軀體依賴及逃避停藥的戒斷症狀也是持續用藥的重要因素。阿片類藥物隻有作用於靶細胞膜上的受體才能引起突觸後電位的變化或一係列生物級聯反應，最終導致靶細胞產生相應的生物效應。所以，阿片受體在阿片類藥物的耐受性和依賴性形成過程中，都具有舉足輕重的地位。
一、阿片受體相關調控機製
正常體內，阿片受體及其內源性配體——內源性阿片肽通過複雜的神經體液網絡，調節多種神經遞質、調質的作用，保持體內各係統間的功能相對平衡。當外源性阿片類藥物進入體內，作用於阿片受體引起一係列適應性的改變，則可導致耐受、依賴的形成。阿片類藥物依賴與藥物和阿片受體作用的複雜過程密切相關。
利用受體基因敲除技術研究發現：μ受體基因敲除小鼠，嗎啡鎮痛無效的同時，位置偏好、軀體依賴等副作用同時消失，並且δ受體功能會出現部分喪失，而κ受體功能基本不受影響；δ受體基因敲除的小鼠，可明顯降低嗎啡耐受的發生，甚至出現類似拮抗劑的催促戒斷症狀；κ受體基因敲除小鼠，慢性嗎啡處理後，納洛酮催促戒斷症狀明顯減弱。提示，不同阿片受體在阿片類物質耐受、依賴及成癮過程中具有不同程度的作用和作用機製。
1、阿片受體下調或上調與阿片耐受和依賴受體下調在阿片類藥物耐受性、依賴性的形成和戒斷症狀的出現方麵發揮重要的作用。阿片受體下調，可因阿片類藥物作用的受體減少而使機體對阿片類藥物產生耐受；與此相反；阿片受體上調則有促進阿片類藥物增敏的作用。
μ受體激動劑慢性作用，往往會導致μ受體下調。單純激動劑刺激時，受體因內吞而發生降解不是受體下調的唯一機製，受體下調還受到其他機製的影響，如受體基因合成及分泌的速率等。但並非所有的受體內吞都會導致受體下調，μ受體、δ受體均可被激動劑（易致內吞者）誘導而發生內吞，但內吞後受體各自的“命運”卻明顯不同。內吞後的μ受體可被再次循環利用，而δ受體則在內吞後被溶酶體所降解，因而出現受體數目減少。
阿片受體拮抗劑由於大大抑製受體活性，使受體係統出現適應性上調，該上調有使受體增敏的作用，但如果這種上調功能過於強大，則會產生納洛酮樣催促戒斷症狀，對機體同樣也是不利的。
2、受體寡聚體形成學說與阿片耐受和依賴一般認為，μ受體磷酸化後與βarrestin結合引起受體脫敏和內吞，是導致生理耐受的直接因素。但是Jeniffer等認為內吞作為一種快速可逆的調節方式，極有可能是對抗阿片類物質耐受的保護機製。他們利用基因突變技術，構建更易磷酸化、易產生受體內吞現象的μ受體突變體（DMOR）。DMOR、μ受體共轉染HEK293細胞時，可以在膜上形成異源寡聚體，受體內吞現象比單獨轉染μ受體的細胞明顯增加。也就是說，寡聚體中易發生內吞的受體會促進本來不易內吞的受體的內吞過程。資料表明，野生型μ受體在細胞膜上也是以寡聚體形式存在的，當μ受體選擇性激動劑DAMGO（易引起受體內吞）和嗎啡（不易引起受體內吞）共同作用於細胞時，μ受體內吞現象比嗎啡單用時明顯加強，同時還減弱了嗎啡引起的細胞耐受。提示μ受體內吞至少可以部分減弱嗎啡導致的耐受。如果在耐受減弱的同時，還要得到比較滿意的鎮痛效果，在考慮聯合用藥時，我們的目標還是在減弱對機體產生的副作用的前提下，盡量增強藥物的鎮痛效果。這個新的“假說”為鎮痛藥物的開發提供了新的思路。
3、受體基因突變與阿片依賴Cherie等對部分海洛因成癮者的DNA序列進行了單核苷酸多態性（SNP）的分析，發現在μ受體編碼區存在五種常見的SNP，其中最多的是A118G突變。研究發現，A118G SNP對大多數阿片肽和生物堿的結合力並無影響，但是對μ受體特異性激動劑β內啡肽的結合力大概是非突變受體的3倍左右，並且β內啡肽與A118G SNP受體結合後，激活G蛋白偶聯鉀離子通道的作用明顯增強。
臨床研究顯示，個體之間對阿片的敏感性存在差異，甚至存在明顯的種族差異。Alfreda Stadlin檢測了香港200名吸毒成癮者和70名正常對照者的DNA基因序列，發現吸毒人群μ受體基因A118G突變率（40%）要明顯高於正常對照人群（30%）。說明A118G突變可造成μ受體結合特性、受體後信號轉導以及相關的生理學作用發生變化，進而促進了阿片依賴的形成。
二、阿片耐受和依賴相關的信號轉導機製
阿片受體屬於G蛋白偶聯受體超家族，因其獨特的功能和作用，使其在該家族中的地位尤為顯赫。隨著阿片受體的發現和克隆的成功，人們對阿片耐受和依賴機製開始了分子水平的研究。現已證實，阿片類藥物長期作用可使δ、μ和κ型阿片受體在G蛋白偶聯的蛋白激酶作用下發生磷酸化，導致受體脫敏；同時，還引起可被納洛酮所翻轉的細胞內cAMP、蛋白激酶及磷酸化靶蛋白含量增高等效應。
1、與阿片受體偶聯的G蛋白阿片受體信號轉導與抑製性G蛋白（Gi/o）密切相關。河豚毒（PTX）可使ADP發生糖基化而使Gi/o失活，而多數阿片受體誘導的信號效應可被PTX有效阻斷。每種阿片受體都能與Gi/o蛋白的5種不同形式（Gi1~3和GoA~B）發生反應。
阿片受體亦可與PTX非敏感性G蛋白偶聯。實驗證明，μ受體、δ受體、κ受體均可通過與Gi蛋白亞家族中唯一PTX非敏感的成員——Gz蛋白偶聯發揮作用，且Gz蛋白已被證實參與調節阿片受體誘導的脊髓以上水平的鎮痛。阿片受體與Gz之間的功能聯係為阿片信號係統的研究開創了新的篇章，傳統觀點認為阿片受體僅與PTX敏感的Gi/o結合。而Gz在神經係統中的分布高且與阿片受體的伴行，它不僅可以調節腺苷酸環化酶的活性、K+、Ca2+離子通道的開閉，還對MAPK、GRIN、Rap1 GAP和Eya2產生一定的調節作用。而且，有研究顯示，Gz缺失的小鼠對嗎啡表現出高度耐受，提示Gz的存在可能延緩阿片耐受的形成。那麼，我們可以說，Gz在阿片誘導的耐受和依賴過程中有著不可忽視的作用。
阿片受體還可與其他PTX非敏感G蛋白發生相互作用，通過Gβγ亞單位調節AC活性，另有實驗證明，阿片受體還可通過Gs調節鎮痛、耐受和依賴。
2、 GRKarrestin係統的調控作用G蛋白偶聯受體活化後，G蛋白偶聯受體激酶（GPCR kinases，GRKs）即可識別活化的受體並被激活，隨之使受體發生磷酸化，而磷酸化的受體又與arrestin蛋白相結合，從而阻斷G蛋白及其相關的下遊信號通路進一步激活。阿片受體作為一種典型的G蛋白偶聯受體，同樣也受到“GRKarrestin係統”的調控。
現在已知GRK有7種亞型，依其序列和功能相似性分為3個亞家族，分別為GRK1/7、GRK2/3、GRK4/5/6。其中，對阿片受體調節作用最明顯的當數GRK2。體外細胞實驗發現，GRK2可明顯促進阿片受體的磷酸化。急慢性阿片類藥物刺激與阿片戒斷時相似，都能明顯升高試驗組大鼠大腦皮層的CRK2水平，並且在阿片成癮的人體內也有類似的結果。Hurle等研究表明，阿片類藥物處理的大鼠腦皮層內GRK2免疫陽性物質增多，並認為對阿片鎮痛產生的耐受與此有關。另有學者發現，在中縫大核GABA能神經元高表達GRK2，且對μ受體脫敏產生一定的影響。很多發現也都提示，GRK2參與體內μ受體脫敏，在阿片耐受、成癮過程中發揮著重要的調節作用。