西域的輝煌，是英雄豪傑們用血汗換來的；西域風雲變幻，卻是人才缺乏、政策失誤的見證。
2世紀第三年（102年），東漢西域總督（都護）班超從西域卸甲歸田，返回洛陽。班超在西域31年，執行漢初製定的和親政策，平定了城郭諸國的內亂，對外抵禦了強敵，人心向附，威信很高。西域各國和漢帝國之間的“絲綢之路”暢通無阻。各國助漢逐匈奴，使西域全部內屬。自漢設置西域總督以來，前後擔任此職者，無人能與班超的功績相比。
班超
班超卸任後，東漢王朝派遣將領任尚接替西域總督。任尚向班超請教道：“我初次擔當這麼重大的責任，深感難以承擔。您在塞外30多年，請給予指點。”班超回答道：“塞外的東漢官員，差不多都犯過錯誤，因此，才出塞請求立功贖罪，然而並非每個人都是小心謹慎、孝子賢孫型那種人。至於外國人士，更是各有各的企圖，很難使他們順服，卻很容易激起他們的反抗。你的性情，十分嚴正。俗話說：‘太清澈的水沒有大魚，太嚴格的要求失去團結。’我的意思是，凡事應該求其簡單，對小過錯多加寬恕，分層負責，你隻總攬大綱，不要挑剔小節。”
班超跟張騫一樣，不僅是一位成功的冒險家，更是一位成功的政治家。他的這些勸告，無疑是十分正確的，然而班超走後，任尚譏諷道：“我以為班超有什麼了不起，原來不過如此。”
任尚走馬上任以後，不聽班超的勸告，采取過激的做法，僅僅4年時間，就激起西域（新疆）所有國家的叛變。任尚的總督府繼班超之後，設在疏勒王國（新疆喀什）。106年，各國聯合向疏勒進攻，任尚不能阻擋，急向國內求救。東漢政府把任尚召回，另行派遣一位將領段禧繼任西域總督。但混亂的局勢已經不可控製了，段禧轉戰到龜茲王國（新疆庫車），不能再進。龜茲王與溫宿王國（新疆烏什）、姑墨王國（新疆阿克蘇）組織聯軍，攻擊段禧。段禧把他們擊敗，然而整個西域隻剩下龜茲一座孤城，前景十分黯淡。勉強支撐到次年（107年），東漢政府隻得再撤銷西域總督，撤回所有殘留的屯墾區。
119年，敦煌（甘肅敦煌）太守曹宗嚐試著派遣部將索班再進入伊吾盧（新疆哈密）屯墾，鄯善王國（新疆若羌）和車師前王國（新疆吐魯番），重又歸附東漢。不久，尚未向西完全撤離的北匈奴殘餘部落（新疆阿爾泰山南麓）跟車師後王國（新疆吉木薩爾）聯合，攻陷伊吾盧，殺死索班。鄯善王國向東漢求救，而此時的東漢政府正困於日益嚴重的羌戰，不能出兵，隻派遣了班超的兒子班勇擔任西域（新疆）西域長史，進駐敦煌，遙作聲援。北匈奴的殘餘部落和車師後王國乘這個機會，企圖進攻已經成為東漢本土的河西走廊。身為英雄之子的班勇，忍無可忍，率領6000大軍反擊，生擒車師後王國國王，帶到索班死難處斬首，把頭顱傳送到1900公裏外的首都洛陽，懸顱示眾。然後征調各國軍隊，進攻北匈奴的殘餘部落，北匈奴大敗，向北逃走，從此再沒有出現。在任尚時，西域曾三通三絕，至班勇以長史重平西域之後，遂不複絕。
出使西域
班勇之後東漢也沒有再派總督，隻繼續派長史代理。最後一任長史王敬，他似乎很羨慕前輩們的威風，但同樣采取過激的政策，激化了東漢同西域各國的矛盾，特別是152年他擊斬於闐（新疆和田）國王，激起於闐人民反攻，王敬被殺。盡管如此，西域各國與東漢的經濟文化交往，在已經建立了數百年的基礎上，並沒有中止。