第一節呼吸係統的應用生理學
肺的主要功能是進行氣體交換，把空氣中的氧氣送入靜脈血，排出靜脈血中的二氧化碳。除氣體交換外，肺還有其他許多功能，例如，參與新陳代謝，過濾循環中的有毒物質，它還是體內很大的儲血器官。由於氣體交換是肺的首要功能，本章將重點討論氣體交換的具體過程，包括吸入氣體是怎樣進入肺泡的（通氣），肺泡氣通過血氣屏障與血液的氣體交換（彌散），氣體在血液中的運輸，氣體交換是怎樣調節的（通氣的調節）。
一、肺的結構與功能
（一）血氣屏障
血氣屏障是進行氣體交換的部位，血氣屏障的一側是肺泡氣，另一側是毛細血管血，氧氣和二氧化碳通過彌散進行氣體交換，從分壓高的一側彌散到分壓低的一側，例如，水總是從高處流往低處一樣。
氣體的分壓可以根據它在混合氣體中的分濃度計算出。例如，幹燥空氣中，氧氣的分濃度為20.39%，海平麵大氣壓760mmHg，氧分壓20.39%*760=159mmHg。空氣被吸入氣道內，氧分壓則不同，幹燥的空氣被吸入後，經過上氣道的加溫和濕化作用，水蒸氣壓為47mmHg，幹燥氣體的壓為760-47=713mmHg，那麼，吸入氣的氧分壓=20.39%*713=149mmHg。吸入氣進入肺泡，與肺泡氣混合，肺泡氣的CO2分壓40mmHg，肺泡氣的氧分壓大約是100mmHg。
根據Flick彌散定律，氣體彌散量與彌散膜的麵積成正比，與彌散膜的厚度成反比。肺組織的血氣屏障非常適合氣體交換，它的厚度隻有0.3μm，大約是紅細胞直徑的三分之一，麵積約50m2至100m2。足有一個網球場的大小。由此可見，血氣屏障結構上的優勢，為有效進行氣體交換提供了理想的場所。
胸腔的容積粗略估計隻有4升，它是怎樣容納如此巨大的氣體彌散麵的？氣道逐漸分級最終形成約3百萬個肺泡，每個肺泡直徑約1/3mm，表麵覆蓋著一層密密麻麻的毛細血管床。假如這些肺泡都是球形的（實際上是多形的），展開後的麵積將是85m2。氣體通過氣道被運送到血氣屏障的一側，血流通過血管到血氣屏障的另一側。
（二）氣道和氣流
氣道從氣管逐漸分支變細直到肺泡囊，經曆了23級分級。氣管分支形成左右主支氣管，後者再分支形成葉支氣管、段支氣管等，一直到終末細支氣管，終末細支氣管是沒有肺泡的最小氣道。從氣管到終末細支氣管的16級氣道，構成了傳導氣道。由於傳導氣道不含肺泡，隻運送氣體，不參加氣體交換。傳導氣道又被稱為解剖死腔，在正常人，其容量約150ml。終末細支氣管進一步分支，形成呼吸性細支氣管，與終末細支氣管不同，在呼吸性細支氣管，有了肺泡的出現，呼吸性細支氣管進一步分支，其末端是肺泡管和肺泡囊，完全由肺泡組成。從呼吸性細支氣管到肺泡囊都有肺泡，參與氣體交換，構成了肺的呼吸區。每個呼吸性細支氣管及其遠端的解剖結構又被稱為腺泡或小葉。從呼吸性細支氣管到遠端肺泡雖然包括了7級氣道，但其距離隻不過幾毫米，呼吸區構成了肺的絕大部分，容量達到2500～3000ml。
吸氣時，膈肌收縮下移，肋間肌收縮增大了胸廓的橫截麵積，胸腔容積增加，在胸腔負壓的作用下，形成吸入氣流。傳導氣道內的氣流是層流，通過終末細支氣管後，由於氣道橫截麵積迅速增加，氣流速度突然減慢。彌散成為呼吸區通氣的主要機製。由於呼吸性細支氣管到遠端肺泡的距離隻有幾毫米，氣體分子的彌散速度又很快，在腺泡或小葉內，沒有明顯的氣體濃度差。然而，由於氣流速度在終末細支氣管突然減慢，吸入的塵埃微粒常常沉降在這個部位。
吸氣末，肺彈性回縮，又恢複到吸氣前的功能殘氣位。肺是很容易擴張的，平靜呼吸時，吸入500ml的潮氣量隻需要30cmH2O的吸氣壓，如果是吹氣球，則需要3cmH2O的壓力。不僅如此，肺的氣道阻力也非常小，產生1L/S的氣流，隻需要2cmH2O的壓力降與大煙袋相比，吸入同樣流速所需要的壓力降則是500cmH2O。
（三）血管和血流
肺循環由肺動脈、肺毛細血管和肺靜脈組成。肺動脈接收6L/min的右心排出量，由於肺循環的阻力很低，肺動脈壓隻有16mmHg，大約是體循環動脈壓的1/10。肺毛細血管的直徑為10μm，則能讓一個紅細胞通過肺毛細血管在肺泡壁上形成了一層致密的毛細血管床，使得肺泡氣能夠充分與血液接觸，進行氣體交換。每個紅細胞在通過肺毛細血管時，大約隻需要0.75秒的時間，經過2～3個肺泡就完成了氣體交換。
肺有雙重循環係統，除肺循環外還同時接受支氣管循環的血液供應，支氣管循環供應傳導氣道，回到肺靜脈。由於支氣管循環血容量隻占肺循環的很少一部分，移植肺缺少支氣管循環係統，仍然可以發揮正常功能。
二、氣體交換
本節中將討論肺泡氣是怎樣通過血氣屏障與血液進行氣體交換的（彌散）。60年前，生理學家曾經認為，人類肺換氣就像魚呼吸一樣，氧氣是從分壓低的肺泡向分壓高的肺毛細血管通過主動分泌進行的，這是一個消耗能量的過程。近60年來，由於檢測手段的不斷進步，我們才認識到人類肺換氣是以彌散的方式進行的，即氣體分子從分壓高處向分壓低處被動擴散。
（一）彌散定律
根據Flick彌散定律，氣體在通過薄層組織時，單位時間內氣體彌散的容積與組織兩側的氣體分壓差成正比，與其麵積成正比，與其厚度成反比，與該氣體的彌散係數成正比。在第一節中我們說肺組織的血氣屏障非常適合氣體交換，它的麵積約50～100m2，厚度隻有是氣體交換的理想場所。氣體的彌散係數則取決於組織和氣體分子的特性，與氣體在組織中的溶解度成正比，與氣體分子量的平方根成反比。CO2分子量與O2差別不太大，由於CO2在組織中的溶解度是O2的20倍，CO2彌散速率就是O2的20倍。
（二）氧的攝取過程
假如一個紅細胞進入肺泡壁的毛細血管，肺泡氣是一氧化碳（CO）或一氧化氮（N2O），氣體的分壓在血液中是怎樣升高的，紅細胞通過毛細血管的全程需要0.75秒，紅細胞進入肺毛細血管，CO通過血氣屏障從肺泡快速進入紅細胞，細胞內的CO增加。由於CO與血紅蛋白的親和力很強，大量的CO被紅細胞攝取，幾乎沒有CO分壓的形成。在紅細胞通過毛細血管的全程中，CO連續不斷地被攝取。由於CO的彌散量隻受血氣屏障的影響，不受血流的限製，臨床上，CO被用來測定彌散功能。
N2O的彌散過程與CO形成鮮明對照。由於N2O與血紅蛋白的親和力很差，從肺泡進入血液後，不能與血紅蛋白結合，N2O分壓很快升高，紅細胞剛剛走過毛細血管全程的1/10，N2O分壓就已達到肺泡氣水平，肺泡的N2O不再進入血液。
O2的彌散過程又是怎樣呢？O2的彌散過程介於CO和N2O之間。O2與血紅蛋白有一定的親和力，但不如CO的親和力強，紅細胞進入毛細血管時血O2已經是40mmHg（混合靜脈血），血氣屏障另一側肺泡氣O2分壓100mmHg，由於60mmHg的分壓差，肺泡氣的O2向血液彌散，血液的O2分壓逐漸升高，大約0.25秒後，血液的O2分壓接近了肺泡氣水平，達到平衡。正常情況下，肺泡—毛細血管終端的O2分壓差微乎其微。
三、呼吸的調節
呼吸功能的完整性可以反映在無論內外環境如何變化，使機體能夠適應其變化，維持動脈血氣在一狹窄而穩定的生理範圍內。這一目標的實現是通過以下幾個過程進行的：肺泡內氣體的節律性更新，通過血氣屏障與血液的氣體交換，氣體在血液中的運輸，與組織的氣體交換和完善的呼吸調節機製。呼吸受控於中樞的調節，包括代謝的付反饋調節和高級中樞神經係統對呼吸的調節，後者在呼吸調節中的作用是近年來才逐漸被認識的。在這一節，我們將通過大量的科學證據，說明代謝的負反饋調節不是呼吸調
節的唯一機製，醒覺時，呼吸的前反饋調節起了主導作用。前反饋調節可以在血氣異常引起的負反饋調節之前，對將要發生的異常進行糾正，預見性地改變通氣，而代謝的變化隨後發生，避免了負反饋調節所具有的波動和滯後的缺點，使呼吸調節係統具有更大的靈活性和適應能力。在前反饋調節的形成過程中，經典的巴甫洛夫條件反射學說可能起了重要作用。
（一）代謝的負反饋調節
論及呼吸調節，不言而喻大家會聯想到代謝的負反饋調節，呼吸的代謝調節源於經典的醫學研究與文獻報道，為大家所熟悉。在結構上，中樞、外周的化學感受器和腦幹呼吸中樞參與了調節作用。動脈血氣的異常通過中樞和外周的化學感受器反饋到腦幹呼吸中樞，改變腦幹呼吸中樞的功能，以達到調節的目的。代謝調節的特點是：先有代謝的變化，隨後出現通氣的改變。
如果代謝的負反饋調節是唯一的調節機製，那麼任何時候、任何情況下，通氣改變之前都應該先有代謝的變化。但是根據以下三種科學發現，代謝的負反饋調節並非唯一的機製。
首先，健康人在覺醒狀態下，動脈血氣維持在一狹窄而穩定的生理範圍內。Shea等采用無創性設備，連續監測了健康人在覺醒狀態下（清醒、放鬆、無視聽輸入的狀態）PaCO2，2小時僅僅波動1～2mmHg相當恒定。可是，與其相對應的通氣則顯示出很大的變異。例如，當受試者睜開眼睛閱讀時（清醒、放鬆、無聽覺輸入，隻是增加了視覺輸入），通氣量馬上增大，平均增加了6%。通氣量增大之前，代謝的因素PaCO2和PaO2並沒有發生任何變化。同樣的現象也見於口算思維活動中。很顯然，在上述的試驗條件下，通氣改變之前，沒有PaCO2的異常。
其次，先天性中樞性低通氣綜合征，病人是傳統的代謝性負反饋調節無法解釋的典型病例。CCHS病人臨床上表現為NREM睡眠期的嚴重低通氣，以至於需要機械通氣的支持。可是在覺醒狀態下REN睡眠期，多數病人能夠維持基本的通氣。研究發現CCHS病人雖有正常的呼吸器官，由於外周和中樞的化學感受器異常，病人對PaCO2升高PaO2降低沒有相應的通氣反應，代謝的負反饋調節作用消失。盡管如此，在大部分情況下，隨著代謝的變化病人仍能維持相對穩定的動脈血氣，可謂“化學感受器缺失的生命”。
再次，運動時的呼吸變化，不能完全用代謝調節解釋。的確，運動時機體代謝增高，呼吸係統發生一係列變化以適應機體代謝的需要。呼吸加深加快，通氣量增大。
基於以上種種事實，Semen得出結論：代謝的負反饋調節不可能是呼吸調節的唯一機製，高級中樞神經係統同時參與了呼吸調節。由於高級中樞神經係統的調節作用，機體能夠適應內外環境的變化，在講話、唱歌、飲食、思維、運動等活動中，避免了過度通氣或通氣不足。
（二）高級中樞神經係統的前反饋調節
高級中樞神經係統對呼吸的調節（以下簡稱為皮層調節）是指伴隨行為所發生的通氣變化。近來研究發現呼吸形式隨著警覺、情緒和認知活動而變化。與代謝的負反饋調節不同，皮層調節是前反饋調節，即在血氣出現異常而引起負反饋調節之前，對將要發生的異常進行糾正，具有預見性，預先改變通氣，而代謝的變化隨後發生。顯然，前反饋調節可以避免負反饋調節所具有的波動和滯後兩項缺點。在結構上，下丘腦，大腦邊緣係統和大腦皮層參與了調節作用。從個體發生的過程來看，參與代謝調節的神經結構先發育，而下丘腦、大腦邊緣係統和大腦皮層則發育較晚。有學者認為，皮層調節是在代謝調節的基礎上發育成熟的。由於代謝調節的缺點（波動和滯後），嬰兒時代，我們可能經曆了由於內外環境變化導致的血氣紊亂。但在隨後的成長過程中，呼吸係統從過去的經曆中學會了如何避免類似的紊亂發生。換句話說，正是由於代謝調節的不完善，才會有後來皮層的前反饋調節形成。正常狀態下，很難將代謝調節和皮層調節二者區分開，其中任何一個環節的異常都可以導致血氣的異常，例如，先天性中樞性低通氣綜合征或高通氣綜合征。
（三）呼吸中樞的適應能力
前反饋調節的形成賦予呼吸調節係統良好的適應能力，麵對瞬息萬變的內外環境和複雜的行為活動，呼吸調節係統自如地改變呼吸以適應需要。這一點可以從變化多端的呼吸形式（呼吸形式的變異性）和恒定的動脈血氣中不難看出。因此，呼吸形式的變異性正是呼吸中樞適應能力的表現。非常有趣的是，呼吸形式的變異性隨著年齡的增長和人體老化而下降。某些疾病狀態下，例如，在高通氣綜合征病人，當呼吸受到刺激時，如過度通氣激發試驗，出現過性呼吸紊亂，潮氣末二氧化碳分壓的恢複明顯延遲。很顯然，高通氣綜合征病人的呼吸中樞喪失了正常的穩定性和適應性。
（四）巴甫洛夫學說與前反饋調節的形成
如果把代謝的負反饋調節看作是先天固有的非條件反射，那麼，皮層的前反饋調節則是在非條件反射（代謝調節）的基礎上，後天形成的。俄國著名生理學家巴甫洛夫在建立條件反射學說，乃至認識中樞神經係統基本活動形式方麵，作出了傑出的貢獻。根據巴甫洛夫的理論，條件刺激與非條件刺激在時間上的結合，經過反複重複就可以形成條件反射。例如，在動物試驗中，給狗吃食物會引起唾液分泌，這是非條件反射。給狗以鈴聲刺激則不會引起唾液分泌，因為鈴聲與食物無關，這種情況下鈴聲是無關刺激或條件刺激。但是，如果每次給狗吃食物之前先出現一次鈴聲，然後再給以食物，這樣多次結合以後，當鈴聲一出現，狗就會出現唾液分泌，這樣的反射就是條件反射。可見，條件反射是後天生活經曆中獲得的。同樣，PaCO2升高會引起通氣量的增加，PaCO2就是非條件刺激。嗅覺感覺刺激不會引起通氣量的增加，因為嗅覺與PaCO2無關，稱為無關刺激或條件刺激。但是，如果在給人體吸入的高濃度PaCO2氣體中混有某種特殊氣味的氣體，這樣PaCO2與氣味的多次結合，經過一個階段的強化，在沒有PaCO2的情況下，隻要這種氣味一出現，也會出現通氣量的增加。
近來通過對人類和動物條件反射的研究，發現條件反射可以改變呼吸形式。在人類，除嗅覺、聲音這些感覺刺激外，表象也可以作為條件刺激改變呼吸形式。被感知的東西離開感官後，它的形象可以留在腦內，這種留在腦內的形象叫做表
傳統的呼吸調節觀點即代謝的負反饋調節受到衝擊，越來越多的實驗證據表明，代謝的負反饋調節主要是在NREM睡眠和麻醉狀態下發揮優勢調節作用。在醒覺狀態下和REM睡眠期，高級中樞神經係統發揮優勢調節作用。在結構上，下丘腦、大腦邊緣係統和大腦皮層參與了調節作用。前反饋調節可能是皮層調節的主要方式，條件反射在皮層調節的形成過程中起了重要作用。
第二節呼吸係統感染的抗微生物化學治療
呼吸係統感染泛指上、下呼吸道和肺實質的感染，有時也將胸膜腔感染包括在內。下呼吸道感染與肺部感染被視為同義詞，它隻是分類上的一種表述，並非疾病診斷。嚴格地說，下呼吸道感染是指各類氣道感染如急性氣管—支氣管炎、慢性支氣管炎急性加重、支氣管擴張症和肺囊性纖維化繼發感染等，一般應當不包括肺炎。肺實質感染則指肺炎和肺膿腫，而以肺炎最常見。從病毒到寄生蟲各種病原體均可引起呼吸係統感染。但是，除急性上呼吸道感染和急性氣管、支氣管炎以病毒性感染為主外，在其他類型的呼吸係統感染中均以細菌性感染最常見。據統計，全部抗菌藥物處方中有2～3係用於呼吸係統感染的治療。所以掌握抗菌藥物化學治療（化療）的基本知識和要領在呼吸病臨床上是十分重要的，本節將予重點討論。關於其他病原微生物感染化療僅扼要介紹之。
一、呼吸係統抗菌化療的特殊性問題與臨床處理步驟
抗菌化療是藥物與細菌在宿主體內相互作用的過程，其基本原理不論在係統性感染抑或局部器官感染都是相同的，具有共性。但是不同器官係統有著不同的解剖生理特點，抗菌治療亦各有其特殊性。這種特殊性反映在呼吸係統主要有以下幾方麵。
1.病原學診斷困難給抗菌化療帶來諸多不確定性，參考流行病學資料十分重要。口咽部常居菌極多，有21個屬、200種以上。唾液需氧菌和厭氧菌濃度分別達107～8個/毫升和108～9個/毫升。經口咳痰標本遭遇唾液汙染，培養結果特異性很低，如以肺炎鏈球菌血培養為判定可靠性的依據，痰標本診斷的可靠性僅有44%～55%。口咽部寄居菌通常被認為不致病的“正常菌群”，但致病與否除細菌本身的致病力外，在很大程度上還與宿主免疫狀態有關。另一方麵，許多致病菌如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血杆菌都可以在健康人上呼吸道定值。所以不能以所分離到的菌屬或菌種本身來判定是否屬於致病菌。有創性下呼吸道防汙染采樣技術有助於避免標本汙染，但僅適用於某些重症肺炎患者。多數研究表明，在社區獲得性肺炎竭盡各種努力，目前的病原學診斷陽性率僅有234左右。標本汙染、病原體的低檢出率以及病原學診斷在時間上的滯後使大多數下呼吸道感染的抗菌治療特別最初抗菌治療都是經驗性的，相當一部分病例的抗菌治療始終是在沒有病原學診斷下進行的。因此，藥物選擇和治療方案的擬定受到醫生個人因素的影響很大。經驗性治療包含醫生的個人經驗，但決不意味僅從個人用藥習慣與偏愛或主觀臆斷出發，而是應當根據不同類型的下呼吸道感染病原學分布和細菌耐藥性的流行病學的規律和現狀，結合臨床資料推測可能的病原體，從而運用抗菌藥物的有關知識（抗菌譜、抗菌活性、藥動學和藥效學參數、臨床療效、不良反應等）選擇藥物和確定治療方案。眾所周知，臨床和X線影像學對肺部感染病原學的診斷很少特異性，因此參考流行病學資料就顯得十分重要。目前許多國家包括我國都根據社區與醫院獲得性肺炎的病原體分布的流行病學規律和耐藥性趨勢製訂了經驗性抗菌治療指南。必須指出這些指南是屬於一般性的和原則性的指導文件，臨床醫生在應用時還應參考本地區甚至本醫院的有關流行病學資料，特別是細菌耐藥性的流行病學。
2.血液/支氣管-肺屏障使支氣管分泌物或肺內藥物濃度可能明顯低於血藥濃度，在運用藥物敏感性折點時應考慮這一因素。靶器官的化療效果在很大程度上取決於抗菌藥物到達感染部位的濃度。某些藥物在呼吸係統的濃度遠低於血漿藥物濃度。因此，通常根據血藥濃度與MIC比值所製訂的體外藥物敏感性折點不一定完全適用於肺部感染。有人提出當根據藥物在不同器官所能達到的濃度製定各自器官的藥物敏感性標準。某些穿透力差的藥物在呼吸係統中的濃度頗低，盡管按血藥濃度判斷是敏感的，但對呼吸係統感染而言，則很可能是不敏感的。此外，呼吸分泌物酸性pH、鈣離子、鎂離子可以滅活氨基糖苷類抗生素，而其中所含核蛋白可以結合氨基糖苷類，使其遊離濃度降低。還有研究表明，呼吸道定植菌可以是產酶定植菌株，盡管它不是真正感染菌，但同樣可以使β-內酰胺類抗生素失活。所以，在評價藥敏測定結果選擇敏感藥物時必須考慮體外試驗結果與在體抗菌治療存在的差異。
3.呼吸係統感染特別是院內感染菌株耐藥率往往高於其他科室患者的耐藥率，在參考耐藥監測資料時應予注意。耐藥監測資料均顯示醫院獲得性下呼吸道感染尤其是監護病房住院患者其分離菌株的敏感率明顯低於其他病房平均敏感率。我們於1998年監測表明呼吸科和呼吸監護病房產超廣譜β-內酰胺酶）耐藥菌流行率為31%，高於全院總體平均流行率的14.7%。因此，在分析和參考耐藥性監測時除總體耐藥率外，應將呼吸道菌株的耐藥率分別進行分析。
呼吸係統感染的臨床處理同樣有自身的特點和要求，除必須堅持抗菌治療的一些基本原則外，還必須遵循規範化的臨床步驟，切忌一葉障目或以偏概全，例如僅根據出現異常而不結合臨床便亂投抗生素，是非常有害的。
（1）臨床資料收集。與任何疾病一樣，詳細采集病史和全麵體檢是處理肺部感染性疾臨床的基礎。
（2）影像學檢查。影像學表現對肺部感染的診斷非常有幫助，雖然它對推測病原體很少特異性，但不同形態特征（葉段實變、斑片狀浸潤、從粟粒至大塊結節影、間質性病變、合並空洞）可以為臨床進一步檢查提供大致方向，縮小鑒別診斷的範圍，特別在免疫抑製患者結合病史可能更有意義，如在腎移植受者肺部多個較大致密圓形陰影多提示諾卡菌病，而不可能是卡氏肺孢子蟲肺炎；相反在海洛因毒癮者出現咳嗽、發熱、胸痛，如果X線上出現上述陰影提示右心心內膜炎伴肺遷徙灶，則多為葡萄球菌感染，而不可能是肺炎鏈球菌肺炎。
（3）病原學檢查。肺部感染的確診和化療的基礎都要求明確病原學診斷。盡管有人對CAP病原學診斷的意義和痰塗片鏡檢的價值持有異議。但這僅僅是礙於目前技術上的原因，在理論上誰都不否定病原學診斷的重要性。應當在抗菌治療前留取各種可能獲的標本（痰、胸液、血液或肺外病灶特別淺表病灶的刮取物或穿刺液等）。痰是最常用的肺部感染病原學診斷標本，應當指導和協助病人深咳嗽，選取膿性或黏液性標本立即送檢。經塗片篩選合格標本，塗片革蘭染色（必要時加作抗酸染色或其他特殊染色）鏡檢，如鏡下發現典型形態的肺炎鏈球菌和流感嗜血杆菌則有重要診斷意義，可以為最初經驗抗菌治療提供依據。合格痰標本培養特別是定量或半定量培養是目前細菌性肺炎病原學診斷最主要手段。若懷疑某些特殊病原體感染應選用相應技術。