玻利瓦爾再度流亡國外，先後在牙買加和海地避難。在海地，他得到了已經掙脫法國殖民統治的海地總統佩蒂翁的支持，給了他大批武器彈藥。1816年3月，玻利瓦爾率領一支200多人的愛國武裝，登陸奧裏諾科北海岸。他們首先襲擊加拉加斯，但因寡不敵眾，經過激戰，玻利瓦爾損失慘重，遭到了失敗。之後，玻利瓦爾認真總結經驗，宣布了廢除奴隸製的法令，號召全體黑人起來為爭取自由而鬥爭，因此，贏得了大量黑人的支持。同時，他還決定，沒收西班牙王室和反動派的財產，許諾分給革命軍戰士土地，取消印第安人的人頭稅並保證分給其土地等。從而得到社會各階層的擁護，大大加強了革命鬥爭的實力。在軍事上，玻利瓦爾也采取了更為有效的戰略戰術原則，不去占領大城市，不與敵人硬拚，而是把部隊引入奧裏諾科河流域的東部地區，以利戰鬥。
1818年10月，委內瑞拉第三共和國成立了。現在的革命愛國軍隊已今非昔比，黑人、農民、手工業者、城市小資產階級都極力擁護並積極參與了抗擊殖民軍的鬥爭，同時，草原牧民也組成抗敵隊伍，使愛國軍力量大大加強。
1819年5月，玻利瓦爾率領2000名愛國軍來到了南美洲西部的安第斯山，他們的目的是突襲新格蘭納達地區的西班牙人並占領這個地區。這次奇襲大獲全勝，玻利瓦爾率軍乘勝追擊，立即向波哥大進軍。西班牙守軍頑強抵抗，雙方展開了激烈的鏖戰，玻利瓦爾最終取得勝利，占領了波哥大，解放了哥倫比亞地區。接著，玻利瓦爾回師委內瑞拉，以強大的攻勢橫掃委內瑞拉全境，西班牙軍隊不堪一擊，望風而逃。愛國軍隨後開進首都加拉加斯，全國隨即宣告解放。接著愛國軍南下厄瓜多爾，與西班牙占領軍展開激戰，大敗殖民軍，占領了首府基多城，解放了厄瓜多爾地區。
至此，南美洲西北部地區獲得了解放。為了建立更為牢固的革命陣地，組成堅強的抗敵隊伍，玻利瓦爾在1819年12月，將新格蘭納達、委內瑞拉和厄瓜多爾聯合起來，成立了“大哥倫比亞共和國”，他被選為總統和最高統帥。
然而實際上，這三個國家都沒有完全擺脫西班牙軍隊。不過，此時的玻利瓦爾風頭正健，歐洲也開始助他一臂之力。
1822年7月，愛國軍進駐瓜亞基爾，並再一次把目光轉向南部的秘魯。1823年8月，他起航駛往利馬，此時的秘魯正處在一片政治混亂和軍事崩潰之中。1824年6月，他率1萬人的戰鬥部隊向秘魯進發，在胡寧平原的一次小規模衝突中擊敗了保皇軍。但是10月，玻利瓦爾突然奉命返回哥倫比亞，由他最忠誠最有能力的蘇克雷將軍全麵統帥部隊，並於12月在阿亞庫巧與保皇軍進行了一次決定性的戰鬥，結果徹底摧垮了西班牙人在秘魯的勢力，蘇克雷便迅速往南挺進上秘魯，於1825年4月打敗了西班牙人。這是西班牙人在南美的最後一次戰爭。8月，上秘魯宣布獨立，並以玻利瓦爾的名字命名（後改為玻利維亞），蘇克雷成為第一屆總統。至此，反西班牙殖民者的戰爭最終結束。雖然西班牙人還統治著加勒比海地區，但南美洲的解放已徹底完成。
但是，玻利瓦爾還有一個最偉大的抱負，即建立一個全南、中美洲各國聯邦。現在，整個南美大陸已擺脫了歐洲的統治，墨西哥、智利、危地馬拉，還有薩爾瓦多、哥斯達黎加、洪都拉斯和尼加拉瓜等也都在1821年間取得勝利，巴西也於1822年從葡萄牙獨立出來。
於是，玻利瓦爾提出成立一個能對國家之間的衝突進行仲裁、消除種族歧視、互相保護的國家聯盟。但是，他的這個宏偉的計劃因無人真心響應而流產。
1826年晚期，委內瑞拉處於一片反叛狀態。為了重新恢複舊有秩序，玻利瓦爾采用高壓政策。他的信條之一是：沒有武力就沒有效力。然而，像他上次的“宏偉”計劃一樣，沒有多少人理他。他的地位越來越受到挑戰。在隨後的一年半裏，他緊緊抓牢權力，但他越來越不受人們的歡迎，而且健康狀況也愈來愈差。大多數政治家都將他視為累贅，自由主義者也中傷他，貶低他，因為他們仍害怕他會最終獨攬霸權。在這種景況下，他被迫於1830年5月8日辭職，離開波哥大，決定離開故土以逃避那些使南美衰退的分裂主義分子。
但是，玻利瓦爾在很多方麵也有很大局限性。他革命時提出的不少口號和諾言都沒能實現。如宣布廢除農奴製，但實際上農奴製仍然存在，農民也未得到土地，甚至戰士也長期拿不到軍餉。而且，玻利瓦爾還忽視了革命軍內部的團結，在革命即將勝利之時，他就把南美洲另一位傑出的革命領袖聖馬丁排擠出革命陣營，使革命受到重大損失。所以，他漸漸地失去了群眾基礎。因此，玻利瓦爾在肉體上被肺結核病所折磨，精神上又為事業的失敗所摧殘，他對這塊土地已完全失去了希望。他終於在他辭職後當年的12月17日，於新格蘭納達加勒比海沿岸聖馬爾塔附近的別墅裏去世。