原來，在這次探險遠航出發前的4月17日，哥倫布與斐迪南二世簽訂了“聖大非協定”：國王對探險活動給予讚助，派他以西班牙王室的名義去尋找通往東方的航路，並授予他海軍大將的軍銜，預封他為“新發現土地”上的世襲總督，他有權把新土地上總收入的二十分之一和將來搶掠到的財物的十分之一留為己有，但這些土地的主權屬於西班牙國王。然而與國王相比，哥倫布對土地的追求並不張狂，真正使他狂熱的是尋找黃金。他曾經說過：“黃金是一個令人驚歎的東西！誰有了它，誰就可以為所欲為，做到一切。
有了黃金，可以把靈魂送上天堂。”而黃金一詞，正是驅使哥倫布一行88人橫渡大西洋尋找中國和印度的咒語，也是他們剛踏上一個新發現的海岸時所需要的第一件東西。
1493年3月16日，哥倫布返回西班牙。僅憑新發現的那些土地，也可以向國王邀功請賞了。稍事休整，1493年9月25日，哥倫布從西班牙的加迪斯港出發，開始了第二次遠航。這次規模最大，共有17隻船，1500多人，於10月15日到達小安迪列斯群島。1498年5月，哥倫布又率領6艘帆船、30名船員，開始了第三次航行。這次航行到達了特裏尼達島，鎮壓了印第安人的暴動。
哥倫布的屢次新發現，又反過來刺激了葡萄牙人。1502年2月，達·伽馬奉命向印度洋作第二次航行，以便建立葡萄牙在印度洋的霸權。達·伽馬率領由10艘船組成的船隊，一路上耀武揚威，劫掠商船，屠殺船員、商人與漁民，還向沿途居民進行挑釁、威脅，宣布宗主權。到達印度後，又攻占了西海岸的重鎮卡利庫特和權欽，使其成為葡萄牙對印度進行殖民統治的根據地。1503年9月，達·伽馬回到裏斯本，成了葡萄牙最富有的貴族。
21年後的9月，達·伽馬又被任命為葡萄牙在印度的總督，第三次到達印度。
然而此時，他雄風不再，到任不足3個月便病逝了。
在達·伽馬進行第二次遠航一個月後（1502年3月），哥倫布率領4隻帆船、150名船員，又開始第四次航行探險。這次他到達中美洲的洪都拉斯和巴拿馬，以及南美洲大陸北岸的俄利諾科河口。不過，哥倫布在1506年逝世前，一直以為他所發現的是亞洲的邊緣地區，而不知道那就是“新大陸”。1499年至1502年，另一個意大利人亞美利哥·味斯普奇在當地進行了反複的考察，肯定哥倫布所發現的不是印度，而是另一塊新大陸。後來人們用他的名字給新大陸命名，從而出現了“亞美利加洲”這個名稱。這就是今天美洲名稱的由來。
繼達·伽馬、哥倫布等人的探險之後，葡萄牙貴族費爾南多·麥哲倫（1470—1521）在西班牙國王的資助下，進行了一次環球航行。
麥哲倫懷著與哥倫布一樣的信念，認為繞過南美洲，進入“南海”便可直達東方的中國和印度，並且比東航的行程要近。1519年9月，麥哲倫率領265人分乘5艘帆船，開始了環球航行。船隊兩個多月後越過大西洋，首先到達南美洲東海岸，沿著今巴西的海岸線向南繼續航行，並於第二年的1月抵達今烏拉圭的拉普拉塔河口，爾後又繼續南行，於3月底拋錨聖胡安港，休整過冬。在休整期間，麥哲倫平定了船員內部的一次叛亂，避免了遠航半途而廢的結局。
1520年10月，麥哲倫一行到達美洲南端的一條海峽，因尋找探索航道，有一艘船隻沉沒，還有一艘船隻船員乘機叛逃。為了紀念麥哲倫這次探航的功績，後人把這條海峽命名為“麥哲倫海峽”。
穿過麥哲倫海峽，接著向西航行，進入“大南海”，因沿途風平浪靜，故船員們將“大南海”稱為“太平洋”。麥哲倫的這一次遠航探險溝通了太平洋和大西洋的通道。此後，他們在太平洋上航行了3個多月，於1521年3月到達菲律賓群島。在島上，當麥哲倫原來從馬六甲帶走的仆人亨利用馬來語與當地土人對上話時，麥哲倫激動地流下了眼淚，他的環球航行的夢想終於實現了！他從西方向西航行終於到達了東方，地圓學說第一次在實踐上得到了證實！
為了征服這塊盛產香料的富饒土地，野心勃勃的麥哲倫使用陰謀並參與土著部落的內訌，結果被當地居民殺害。他的助手帶領僅存的兩條載滿香料的船越過馬六甲海峽，經印度洋，繞過好望角，輾轉一年多，終於在1522年9月回到了西班牙。這時，船隊僅剩下一條船與18名船員了。