這時天完政權內部連續發生了兩次重大變故。先是倪文俊企圖殺徐壽輝自立未遂，被部將陳友諒追殺（1357）。1360年夏，陳友諒挾徐壽輝沿江而下，東攻朱元璋。天完軍克太平，陳友諒在采石殺徐壽輝，自己稱帝，改國號為漢。次月，他又率舟師東趨應天。朱元璋用計以弱克強，命部下康茂才以陳友諒故友身份偽降陳友諒。陳友諒輕信康茂才，自以為有了內應，萬元一失，結果被“老康”騙入伏擊區，在龍灣大敗而逃。朱元璋乘機把勢力伸入江西。龍鳳七年（1361），陳友諒又遣軍東攻，朱元璋親征江州（今江西九江），敗之。陳友諒奔武昌。此後不到一年，江西大部被朱元璋奪得。陳友諒疆土日蹙，人心渙散，遂決意傾其國力與朱元璋一決勝負。
龍鳳九年（1363）四月，陳友諒乘朱元璋救小明王於安豐，率兵號稱六十萬，發特製鐵甲大艦數百艘，載家屬百官，空國而來。漢軍先圍洪都（今江西南昌）。由於朱元璋事先已將城牆撤至贛江岸數十步外，漢軍隻得棄舟登陸進攻。洪都被圍八十餘日。七月，朱元璋率軍20萬往援。陳友諒欲以水戰克敵，遂率軍進入鄱陽湖，等待決戰。
漢軍船大人多。陳友諒聯舟為陣，固以鐵索。朱元璋的兵士乘小船，要仰頭才能看到對方。他封鎖鄱陽湖出口，切斷了陳友諒的餉源，用火攻延燒敵艦。兩軍會戰近四十天。八月間，陳友諒糧盡力竭，企圖強行突破湖口防線逃入長江，受到朱部阻擊。陳友諒死於流矢，漢軍最終全師潰敗。陳友諒子陳理逃回武昌。
龍鳳九年對朱元璋極其關鍵。他出兵安豐，名義上是救援，實際上從此把小明王軟禁起來了，但他差點為此而遺悔終生。當日群雄中論兵多地廣居首位的陳友諒如果乘機順流直下應天，朱元璋就可能丟失這個經營多年的立足基點。幸虧陳友諒不攻應天而攻洪都，又幸而洪都苦守三月而不下，這才使朱元璋反而力克強敵，一舉殲滅漢政權賴以立國的主力部隊。
龍鳳三年攻克徽州時，當地儒生朱升曾勸朱元璋“高築牆，廣積糧，緩稱王”。朱元璋為此忍耐了六年多。現在他羽翼已經豐滿，不需要再韜光晦影了。龍鳳十年，他自立為吳王，建百官，以李善長、徐達為右、左相國，以“皇帝（指韓林兒）聖旨、吳王令旨”頒布教令。在他之前，已有張士誠先自立為吳王。所以民間稱張士誠為“東吳”，朱元璋為“西吳”。再下一步，就輪到西吳去攻滅東吳了。
至正十四年元軍在高郵前線不戰自潰後，張士誠立即伺機反撲，很快成為“北有淮海、南有浙西”的一方霸主。他占有的是當時中國最富庶的地區。民脂民膏，一方麵被他們用來盡情享受；另一方麵則用以與元廷交換高官貴爵。以江南財賦為釣餌，張士誠一再向元朝要官做，如不能逞其願，就斷漕運起兵相抗。他就是這樣反反複複，叛服不常。
由於他原本就不想自得天下，因而也就不思進取。從至正十七年（1357）起，張士誠所據江陰（今屬江蘇）、長興（今屬浙江）等戰略要害地點先後被朱元璋奪去。他的勢力從此不得再向外進一步伸張。他倒好像不太在乎，趁朱元璋要先對付陳友諒，張士誠從元政府那裏討到一個“太尉”的頭銜，安心做他的土皇帝。直到至正二十三年（1263），也就是朱元璋與陳友諒會戰鄱陽湖的那一年，他想要封“吳王”，元廷不答後，這才重新反元，自封吳王，同時停止向大都發運漕糧。翌年，朱元璋也稱吳王，並開始著手準備攻滅張士誠。