1.掌握出血性疾病的主要護理問題及措施。
2.熟悉出血性疾病的臨床表現及治療要點。
3.了解出血性疾病的常見病因與發病機製。
一、 出血性疾病概述
正常機體具有複雜而完整的止血機製，包括血管、血小板、血漿凝血因子、纖溶蛋白以及其他血漿抑製物。因止血功能障礙而引起的自發性出血或血管損傷後出血不止為特征的一組疾病稱為出血性疾病。
（一） 正常止凝血機製
1.血管因素血管受損後最早發生的止血反應是局部血管收縮，血管腔變窄、血流減慢，從而使出血減少或停止。血管內皮細胞通過以下作用參與止血過程：① 表達並釋放血管性血友病因子（vWF），促使血小板在局部的黏附和聚集；② 表達並釋放組織因子（TF），啟動外源性凝血；③ 基底膠原暴露，激活凝血因子Ⅻ（FⅫ），啟動內源性凝血；④ 表達並釋放凝血酶調節蛋白（TM），激活蛋白C（PC）係統；⑤ 表達並釋放內皮素（ET），增強血管收縮。
2.血小板因素血小板通過黏附、聚集和釋放反應參與止血過程，包括：① 通過vWF使血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）黏附於受損內皮下的膠原纖維，形成血小板血栓；② 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）與纖維蛋白原相互連接，發生血小板的聚集；③ 聚集後的血小板分泌或釋放一係列活化物質，如血栓素A2（TXA2）、血小板第3因子（PF3）等，進一步加強血管收縮和血小板聚集，同時還可激活凝血係統。
3.凝血因素血管損傷後啟動內外源性凝血途徑，最終形成纖維蛋白血栓，牢固堵塞在血管損失部位，以達到止血目的。凝血過程是無活性的凝血因子有序、逐級的被激活，轉變為有活性的凝血因子的反應過程。已知的直接參與凝血過程的凝血因子有14個，具體的凝血過程包括以下三個階段：
（1） 凝血活酶形成內、外源性凝血途徑最終均要形成凝血活酶。血管損傷後首先啟動的是外源性凝血途徑，該途徑所形成的FⅩ或FⅨa可以直接啟動和加速內源性凝血過程。實際上，兩條凝血途徑並不是完全獨立，而是相互聯係的；在病理性凝血過程中，外源性凝血途徑作為啟動因子更為重要。
1） 外源性凝血途徑：血管損傷其內皮細胞表達TF並釋入血流。TF和FⅦ或FⅦa在鈣離子存在的條件下，形成TF／FⅦ或TF／FⅦa複合物，激活FX，同時還可激活FⅨ。
2） 內源性凝血途徑：血管損傷時，內皮下膠原暴露，激活FⅫ轉變為FⅫa；FⅫa進一步激活FⅪ；在鈣離子存在的條件下，FⅪa激活FⅨ。FⅨa、FⅧ及PF3在鈣離子的參與下形成複合物，激活FⅩ。
上述兩種途徑激活FⅩ後，凝血過程即進入共同途徑。在鈣離子存在的條件下，FⅩa、FⅤ與PF3形成複合物，即凝血活酶。
（2） 凝血酶生成凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉變為活性極強的凝血酶。凝血酶形成是凝血連鎖反應中的關鍵，它除參與第三階段凝血反應，還可反饋性加速凝血酶原向凝血酶的轉變、誘導血小板不可逆性聚集、激活FⅫ和FXⅢ以加速穩定性纖維蛋白的形成。另外，凝血酶也可激活纖溶酶原，增強纖溶活性。
（3） 纖維蛋白生成在凝血酶作用下，纖維蛋白原依次裂解，形成纖維蛋白單體，單體自動聚合，形成不穩定性纖維蛋白，再經FXⅢ的作用，形成穩定性交聯纖維蛋白。
4.抗凝和纖維蛋白溶解機體存在完善的抗凝和纖溶係統的動態平衡。
（1） 抗凝係統包括抗凝血酶（AT）、肝素、蛋白C（PC）係統的抗內源性凝血係統和組織因子途徑抑製劑（TFPI）的抗外源性凝血係統。ATⅢ是最重要的抗凝物質，占血漿抗凝活性的70%，主要功能是以肝素作為輔因子滅活凝血酶和FⅩa，對其他參與內源性凝血途徑的凝血因子亦有滅活作用。肝素的抗凝作用與ATⅢ有關，主要抗凝血酶和FⅩa，其中低分子肝素抗FⅩa作用更強。PC係統是由PC、蛋白S（PS）和TM等組成，凝血酶與TM以1∶1形成複合物激活PC，活化的PC（APC）以PS為輔因子滅活FV和FⅧ，發揮抗凝作用。TFPI具有抗TF/Ⅶa複合物和抗FⅩa的作用。
（2） 纖維蛋白溶解係統凝血生成的纖維蛋白被纖溶酶溶解，稱為纖溶。主要由纖溶酶原及其激活劑、抑製物組成，包括纖溶酶原（PLG）、組織型纖溶酶原活化劑（tPA）、尿激酶型纖溶酶原活化劑（uPA）、纖溶酶相關抑製物等。纖溶過程分為以下兩個階段：① 由內源性凝血途徑形成的激肽釋放酶，使纖溶酶原變成纖溶酶，啟動纖溶過程；② 血管損傷釋放的tPA和uPA，使纖溶酶原變成纖溶酶，啟動纖溶過程。在纖溶酶作用下，纖維蛋白（原）裂解為小分子多肽A、B、C、Y、D和碎片，統稱為纖維蛋白（原）降解產物（FDP）。
(二) 分類根據出血的機製，出血性疾病分為以下幾類：
1.血管壁異常
（1） 遺傳性遺傳性出血性毛細血管擴張症、家族性單純性紫癜等。
（2） 獲得性包括免疫性（過敏性紫癜）、感染性（敗血症、流行性出血熱）、藥物性、血管壁通透性增高（維生素C缺乏症）、代謝內分泌障礙（糖尿病、庫欣病）以及結締組織病、動脈硬化、機械性紫癜等。
2.血小板異常
（1） 血小板數量異常包括血小板數量減少和血小板數量增多。血小板數量減少主要分為血小板生成減少（再生障礙性貧血、急性白血病、放療及化療引起的骨髓抑製等）、血小板破壞過多（免疫性血小板減少症）、血小板消耗過多（DIC、血栓性血小板減少性紫癜等）和血小板分布異常（脾功能亢進等）。血小板數量增多分為原發性血小板增多症和繼發性血小板增多。
（2） 血小板功能異常遺傳學異常較少見，如血小板無力症；獲得性異常常見於藥物、肝病、尿毒症、巨球蛋白血症等。
3.凝血異常
（1） 遺傳性凝血因子缺乏血友病A、血友病B和FⅪ缺乏症、遺傳性纖維蛋白原缺乏症和減少症等。
（2） 獲得性凝血因子缺乏依賴維生素K的凝血因子缺乏（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、肝髒病所致凝血因子缺乏、尿毒症性凝血異常、抗凝血因子（Ⅷ、Ⅸ）抗體形成等。
4.抗凝及纖維蛋白溶解異常主要為獲得性疾病，如肝素或香豆素類使用過量、溶栓藥物過量、敵鼠藥中毒、蛇咬傷和免疫相關性抗凝物質增多等。
5.複合性止血機製異常
（1） 遺傳學血管性血友病（vWD）。
（2） 獲得性DIC。
【診斷要點】通過對病史、體檢和實驗室檢查結果進行綜合分析，得出疾病的初步診斷或診斷。
1.病史病史中應特別注意以下幾點：① 出血部位：皮膚、黏膜紫癜為主者，多為血小板異常或血管壁異常；深部血腫和關節腔出血為主者，常為凝血因子障礙引起的出血。② 出血誘因：輕微損傷而出血不止或自發性出血者，可能為遺傳性凝血障礙；與手術、創傷有關的出血，應考慮DIC可能；使用阿司匹林、吲哚美辛、肝素等藥物後出血者，考慮為藥物所致的出凝血障礙；接觸敵鼠藥可致維生素K缺乏等。③ 家族史：家族中其他男性成員也有出血傾向者，考慮為血友病。④ 基礎疾病：如嚴重的肝、腎疾病。
2.體格檢查注意出血的部位、範圍以及分布是否對稱，是否伴有貧血，肝、脾、淋巴結腫大，是否伴有黃疸、蜘蛛痣、腹水等。
3.實驗室檢查根據篩選試驗、確診試驗及特殊試驗的順序，逐步確定出血的原因。
（1） 篩選試驗
1） 血管壁異常：出血時間（BT），毛細血管脆性試驗。
2） 血小板異常：血小板計數，血塊退縮試驗（CRT），BT，毛細血管脆性試驗。
3） 凝血異常：凝血時間（CT），凝血酶原時間（PT），部分激活的凝血酶原時間（APTT），凝血酶原消耗試驗（PCT），凝血酶時間（TT），纖維蛋白原（Fg）定量等。
（2） 確診試驗按照篩選試驗的提示，進一步明確出血的原因。
1） 抗凝異常：AT抗原及活性或凝血酶抗凝血酶複合物（TAT）測定、FⅧ：C抗體測定、狼瘡樣抗凝物或心磷脂類抗體測定等。
2） 纖溶異常：魚精蛋白副凝（3P）實驗、FDP測定、D二聚體測定、纖溶酶原測定、tPA和PAI1測定、纖溶酶抗纖溶酶複合物（PIC）測定等。
（3） 特殊試驗某些特殊、少見的出血性疾病，需要一些特殊檢查或試驗，方能確診。隨著分子生物學研究的進展，基因檢測已成為遺傳性出血性疾病的重要診斷方法，現在基因多態性檢測已用於血友病的產前診斷和遺傳谘詢。
4.診斷步驟按照常見病、少見病、罕見病的順序，逐步進行程序性診斷。① 首先明確是否為出血性疾病；② 大致區分為哪類出血性疾病；③ 判斷是數量異常還是功能障礙；④ 根據病史等初步確定是遺傳性或獲得性；⑤ 確定出血的病因。
【治療要點】
1.遺傳性出血性疾病患者要防止外傷，盡可能避免手術，患者應學會出血的一般性處理措施。
2.病因防治主要用於獲得性出血性疾病。要防治易引起出血的基礎疾病，避免接觸和使用加重出血的物質和藥物。
3.止血治療
（1） 補充血小板和相關凝血因子根據患者的具體情況，分別補充血小板懸液、新鮮血漿或新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原、凝血酶原複合物、冷沉澱、Ⅷ因子等。
（2） 止血藥物包括：① 收縮血管、改善血管通透性藥物：維生素C、卡巴克洛（安絡血）、酚磺乙胺（止血敏）、垂體後葉素、腎上腺糖皮質激素等；② 合成凝血因子的藥物：維生素K類；③ 促進凝血因子釋放的藥物：去氨加壓素（DDAVP）；④ 抗纖溶藥物：氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）、抑肽酶等；⑤ 促血小板生成和有助於血小板止血的藥物：血小板生成素（TPO）、IL11、腎上腺糖皮質激素、酚磺乙胺、卡巴克洛等；⑥ 局部止血藥：凝血酶、巴曲酶、可吸收性明膠海綿、雲南白藥等。
（3） 其他治療基因治療（血友病）、抗凝藥物（肝素）、血漿置換及手術血腫清除、關節成型等。
二、 免疫性血小板減少症
免疫性血小板減少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性的血小板減少綜合征，由血小板破壞增多和血小板生成減少共同介導。一直以來，ITP都是特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）的縮寫，但考慮到ITP發病機製主要有免疫介導，且大部分患者無出血表現或隻有少量出血，2007年ITP國際工作組已建議更名為免疫性血小板減少症，保留ITP縮寫。主要特點是外周血小板減少、血小板自身抗體產生和血小板壽命縮短、骨髓巨核細胞發育成熟障礙，以及皮膚黏膜廣泛出血或內髒出血。ITP是最常見的血小板減少症，多見於青少年，成年女性多於男性。根據有否明確的導致血小板減少的病因以及起病的緩急、輕重，臨床將ITP分為原發性和繼發性、急性型和慢性型。
【病因及發病機製】ITP發病與以下因素有關。
1.感染細菌或病毒感染與ITP有密切關係，約80%的急性ITP患者，在發病前2周左右有上呼吸道感染史；慢性ITP患者，常因感染而致病情加重。
2.免疫因素感染本身不能直接導致ITP發病，免疫因素的參與可能是ITP發病的重要原因。將ITP患者血漿輸給健康受試者可造成後者一過性血小板減少。50％～70％的ITP患者血漿和血小板表麵可檢測到血小板膜糖蛋白特異性自身抗體。目前認為自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細胞係統過度吞噬破壞是ITP發病的主要機製，T細胞功能障礙也參與了ITP的發病。
3.脾的作用脾髒既是破壞血小板的重要場所，也是血小板自身抗體（PAIg）產生的主要場所。與PAIg或免疫複合物（IC）結合的血小板，其表麵性狀發生改變，通過脾髒時易被滯留在脾竇，增加了血小板在脾髒滯留的時間以及被單核吞噬細胞係統的清除。脾髒切除後，血小板迅速增加，PAIg減少即是證據。肝髒在血小板的破壞中有與脾髒類似的作用。
4.其他因素血小板自身抗體可損傷血管內皮細胞，使其通透性增加；應用激素後，血小板數量還未增加，但出血已減輕。雌激素有抑製血小板的生成和（或）增強單核巨噬細胞係統對血小板的吞噬作用。
【臨床特點】
1.急性型各種年齡均可發病，兒童多見，男女無差別，80%病例在發病前1～3周有上呼吸道感染史，特別是病毒感染。起病急驟，表現為皮膚黏膜大量瘀點、瘀斑，嚴重者可有血皰和血腫；鼻出血、牙齦出血、口腔血皰常見，也有結膜下出血、眼底出血，嚴重者（血小板＜20×109/L）有內髒出血，如消化道、泌尿生殖係出血；若有顱內出血，表現為劇烈頭痛、意識改變，常危及生命。出血較多者可有不同程度貧血。盡管臨床經過較凶險，但常為自限性，多於半年內痊愈，極少數遷延成慢性。
2.慢性型青年女性多見，尤其是生育年齡的女性。起病緩慢，主要表現為皮膚紫癜和黏膜出血，輕而反複；可伴有牙齦出血、鼻出血，女性月經過多可能為唯一症狀。感染等原因可使病情加重，表現同急性型。病程大多在半年以上，常遷延不愈，易於複發。長期月經過多，可出現與出血嚴重程度相一致的貧血。
【臨床分型】國內ITP專家共識（2009年）提出以下分型並在臨床得到逐步應用。
1.新診斷的ITP指確診後3個月以內的ITP患者。
2.持續性ITP指確診後3～12個月血小板持續減少的ITP患者，包括沒有自發緩解的患者或停止治療後不能維持完全緩解的患者。
3.慢性ITP指血小板減少持續超過12個月的ITP患者。
4.重症ITP血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血症狀或常規治療中發生了新的出血症狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現有治療的藥物劑量。
5.難治性ITP滿足以下所有三個條件的患者：① 脾切除後無效或者複發；② 仍需要治療以降低出血的危險；③ 除外其他引起血小板減少症的原因，確診為ITP。
【輔助檢查】
1.血象主要是血小板計數減少，急性型常在20×109/L以下，慢性型常在（30～80）×109/L；急性型多伴有貧血，如伴有Evans綜合征時可有溶血；白細胞多正常，但出血量較大時，可有白細胞升高，一般在15×109/L以下。
2.骨髓象急性型的巨核細胞總數正常或增多，以幼稚型增多為主，伴成熟障礙（產生血小板的巨核細胞減少）；慢性型巨核細胞數常增多，以顆粒型為主，伴成熟障礙。粒係和紅係多無變化。
3.血小板自身抗體大部分ITP患者PAIg及PAC3陽性，主要抗體成分為IgG，亦可為IgM，偶有兩種以上抗體同時出現。目前的檢測方法中，以“血小板抗原的單克隆抗體固相化方法”最為敏感和特異。
【診斷要點】
1.診斷① 全身廣泛出血；② 多次化驗檢查血小板計數減少；③ 脾不大或輕度增大；④ 骨髓巨核細胞數增多或正常，有成熟障礙；⑤ 潑尼鬆或脾切除治療有效；⑥ 排除其他繼發性血小板減少症。
2.鑒別診斷ITP本身應區別急性型和慢性型，與過敏性紫癜鑒別不難。確診ITP需排除繼發性血小板減少的疾病，如脾功能亢進、係統性紅斑狼瘡、骨髓增生異常綜合征、再障、急性白血病、DIC等，注意藥物性免疫性血小板減少症，臨床並不少見。如診斷繼發性ITP，在臨床診斷時應注明，如ITP（繼發性，藥物或SLE）。
【治療要點】目前對ITP的治療還沒有一個基於隨機試驗證據提供的治療指南，很多ITP治療的不良反應遠遠超過疾病本身所帶來的問題，因此ITP的治療必需考慮到患者的年齡、疾病的嚴重性以及預期的自然病程。
1.治療原則
（1） 成人ITP患者血小板≥30×109/L，無出血表現，且不從事增加患者出血危險的工作或活動，發生出血的危險性比較小，可不予治療，隻予觀察和隨訪。
（2） 若患者有出血症狀，無論此時血小板減少程度如何，都應該積極治療。
（3） 對症治療出血嚴重或血小板＜20×109/L者，應臥床休息，嚴密觀察病情變化，防止外傷；禁止使用影響血小板功能的藥物；應用止血藥物及局部止血。
（4） ITP治療包括一線治療（腎上腺糖皮質激素等）、二線治療（脾切除、免疫抑製劑、促血小板生成劑、利妥昔單抗等）以及急症處理（血小板輸注、IVIgs）。
2.一線治療
（1） 腎上腺糖皮質激素是治療慢性ITP的首選藥物，常用潑尼鬆1 mg/（kg·d），頓服；待血小板正常後逐漸減量（每周5 mg）至5～10 mg/d，維持3～6個月。病情嚴重者可用地塞米鬆10 mg/d，靜脈滴注，好轉後改潑尼鬆減量維持。激素對80%的慢性ITP有效，但能長期維持緩解者為10%～15%，其餘仍有複發。目前認為，如無明顯出血傾向，血小板＞30×109/L者可以不治療。
糖皮質激素的作用機製：① 減少自身抗體生成和減輕抗原抗體反應；② 抑製單核巨噬細胞係統對血小板的破壞；③ 改善毛細血管的通透性；④ 刺激骨髓造血及血小板向外周血的釋放。
（2） 急症處理
1） 適應證：① 出血嚴重或血小板＜20×109/L者；② 廣泛嚴重出血者、疑有或已有顱內出血者；③ 近期將實施手術或分娩者。
2） 處理：① 輸注血小板懸液：由於反複輸注血小板會產生同種抗體，使血小板破壞加速，故應嚴格掌握指征。② 靜脈注射丙種球蛋白：1.0～2.0 g/kg，靜脈滴注，1～2日；或0.4 g/kg，靜脈滴注，連用4～5日。1個月後可重複；與封閉單核巨噬Fc受體、中和抗體及調節免疫有關。③ 大劑量甲潑尼龍：1 g/d，靜脈滴注，連用3～5日。④ 血漿置換：3～5日，連續3次以上，每次置換3000 ml以上血漿；很少應用。
3.二線治療
（1） 脾切除
1） 適應證：① 正規糖皮質激素治療3～6個月無效；② 糖皮質激素維持量需＞30 mg/d者；③ 糖皮質激素治療有禁忌證者；④ 51Cr掃描脾區放射指數增高者。
2） 禁忌證：① 年齡＜2歲；② 妊娠期；③ 因其他疾病不能耐受手術。
3） 療效：慢性型ITP有效率為70%～90%，切脾後血小板迅速上升，出血很快停止。手術後血小板數維持正常達2個月以上者為有效，達6個月以上者為治愈，若術後複發再用激素，可能有效。
（2） 免疫抑製劑
1） 適應證：① 糖皮質激素和（或）脾切除治療療效欠佳或無效者；② 有使用糖皮質激素和脾切除的禁忌證；③ 與糖皮質激素合用以提高療效及減少糖皮質激素的用量。
2） 藥物：① 環磷酰胺（CTX）：50～100 mg/d，口服或靜脈滴注，3～6周為一個療程；或400～600 mg/d，靜脈滴注，3～4周一次。② 硫唑嘌呤：100～200 mg/d，口服，3～6周為一個療程，有效後改25～50 mg/d維持8～12周；注意骨髓抑製。③ 長春新堿（VCR）：每次1 mg，靜脈滴注，每周1次，4～6周為一個療程。除具有免疫抑製作用外，還可促進血小板生成和釋放，是最常用的免疫抑製劑。④ 環孢素：250～500 mg/d，口服，維持量50～100 mg/d，可維持半年以上，主要用於難治性ITP的治療。⑤ 黴酚酸酯（驍悉，MMF）：0.5～1.0 g/d，作用同環孢素。
3） 單克隆抗體：① 利妥昔單克隆抗體（美羅華，rituximab）：抗CD20抗體，每次375 mg/m2，每周一次，連用4周；目前研究有替代脾切除的趨勢。② 抗CD40配體（CD154）單抗、MDX33、Campath1H（CD52單抗）以及新近提出的獨特性抗獨特性治療，包括獨特性疫苗、獨特性寡肽及抗獨特性抗體等都有用於ITP治療。
（3） 其他對於反複發作或難治型ITP患者，也可選用：① 達那唑（danazol）：與調節免疫和抗雌激素作用有關，劑量300～600 mg/d，口服，療程4～6個月；② 氨肽素：1 g/d，分次口服；③ TPO及其類似物：促進巨核細胞的成熟和血小板的釋放，如rTPO1.5萬U/d，皮下注射，7～14日。
4. ITP療效評價ITP國內專家共識（2009）製定了ITP療效評價標準，有利於臨床治療的客觀評估。包括：① 完全反應（CR）：治療後血小板計數≥100×109/L且沒有出血；② 有效（R）：治療後血小板數≥30×109/L並且至少比基礎血小板數增加兩倍，且沒有出血；③ 無效（NR）：治療後血小板數
5. ITP患者手術安全性評估針對各種臨床手術過程，為保證不出血或較少出血，要求血小板計數最好達到某一最低值。分別為：① 口腔科檢查：高於10×109/L；② 拔牙或補牙：高於30×109/L；③ 小手術：高於50×109/L；④ 大手術：高於80×109/L；⑤ 自然分娩：高於50×109/L；⑥ 剖宮產：高於80×109/L。
【護理診斷/問題及護理措施】
1.有受傷的危險：出血與血小板減少有關。
（1） 病情觀察監測血小板計數，觀察皮膚、黏膜有無損傷出血，出血時應注意出血部位和出血量的大小。血小板低於20×109/L時要臥床休息，嚴密觀察患者的生命體征及神誌變化，注意患者有無頭痛、黑便，如有以上症狀，應考慮顱內出血或胃腸道出血，及時與醫師聯係並做緊急止血處理。