一、朱元璋統一南方
（一）陳友諒的敗亡
至正二十年（1360年）正月，陳友諒殺徐壽輝自稱大漢皇帝後，政治上，不僅放棄了反元鬥爭，還進而與紅巾軍的敵人、叛徒張士誠相勾結；軍事上，他也不再對元殘餘據點用兵，而集中兵力進攻昔日的友軍朱元璋；生活上，也十分腐朽，睡“鏤金床”，玩珠寶玉器，妃嬪成群，他已蛻變為一個新生的地主階級分子。因此，大漢皇帝陳友諒與朱元璋之間所進行的戰爭，不再隻有反封建的性質，已演變為封建統一戰爭了。
朱元璋與天完紅巾軍之間的衝突是從至正十七年（1357年）
10月，雙方爭奪池州（今安徽貴池）開始的，天完大將趙普勝守池州，常遇春來攻，互有勝負。陳友諒殺趙普勝、徐壽輝稱帝後，“將土皆離心”，力量有所削弱，但他卻野心勃勃，聯絡張士誠，東攻朱元璋，擴大其勢力範圍。至正二年（1360年）閏5月，陳友諒自江州率兵東下，直取集慶（今江蘇南京），朱元璋用康茂才致書陳友諒假降，設伏兵於集慶城外，大敗陳友諒，其將張誌雄、梁鉉、喻國興、劉世衍降，士兵戰死、溺死者無數，生俘二萬多人，獲戰船數百艘，陳友諒狼狽逃回江州（今江西九江）。朱元璋乘勝攻占安慶、太平、信州（今江西上饒）。
9月，徐壽輝舊將歐普祥以袁州（今江西宜春）降。
至正二十一年（1361年）正月，小明王以戰功封朱元璋為吳國公。5月，陳友諒反攻，派其將李明道取信州，7月，張定邊攻占安慶。8月，朱元璋反擊，奪回安慶，並攻占江州，陳友諒逃奔武昌。朱元璋又占南康（今江西星子）、東流、蘄州（今湖北蘄春）、黃州、廣濟、饒州（今江西波陽）、建昌（今江西南城），其守將紛紛以城降。至正二十二年（1362年）正月，大漢江西行省左丞相胡廷瑞以龍興（今江西南昌）降。龍興是江西重鎮，得之可控江西全省，朱元璋異常高興，親至龍興，對胡廷瑞獎勉有加，改龍興為洪都。8月，陳友諒將熊天瑞攻占吉安，殺守將張本立，11月複為朱文正奪回。陳友諒的將領紛紛以城降，因而其“疆土日蹙”，處境日益困厄。
為了擺脫困境和僥幸打垮朱元璋，陳友諒派使者見張士誠，約其東西夾攻，張士誠雖應允，但“士誠欲守境觀變，許使者，卒不行。”至正二十三年（1363年）4月，陳友諒氣急敗壞，在張士誠未出兵的情況下，率戰艦數百艘，兵號六十萬，向朱元璋發動了大規模進攻。為了進行這次戰役，陳友諒特造了大戰艦，“艦高數丈，外飾以丹漆，上下三級，級置走馬棚，下設板房為蔽，置櫓數十其中，上下人語不相聞，櫓箱皆裹以鐵”，十分堅固。當時，朱元璋正率領主力北援安豐，應天空虛，陳友諒認為必勝，故“載其家屬、百官，空國而來”，要進行戰略決戰。
但是，陳友涼卻沒有乘虛直攻應天，而以大軍包圍洪都（今江西南昌市）。洪都守將是朱元璋的侄子朱文正，他率眾死守，陳軍猛烈攻城，都被擊退，各種攻城戰術都用上了，曆時八十五天，依然不能破城。這樣一來，一方麵使陳軍銳氣大挫，同時也給朱元璋提供了回兵救援的時間。朱元璋由安豐返回，在作好了東防張士誠的安排後，7月，便率冰師十二萬西進，救援洪都。
陳友諒獲悉後，離洪都入鄱陽湖，迎擊朱元璋。由力量對比上看，陳軍兵多船大，朱軍兵少船小，陳軍占絕對優勢。但是，陳軍也有許多弱點，首先是陳友諒弑主自立，大失人心，許多將士不願為他賣命，軍心離散，而朱軍則上下團結一致，人人奮激，爭立戰功，在士氣上大大超過了陳軍；再者，陳軍戰船雖大，但用鐵鏈相連，艱於運轉，朱軍戰船雖小，但機動靈活，進退迅速自如，在實戰中反占優勢；第三，在戰術的運用上，朱元璋一開始就抓住了陳軍的弱點，利用了火攻。這樣，形勢就大變了。
7月20月，朱軍進入鄱陽湖，21日朱陳兩軍展開激戰，徐達、常遇春、廖永忠率兵奮戰，敗其前軍，殺一千五百多人，首戰告捷，軍威大振；俞通海又乘風發火炮，焚陳戰艦二十多艘，士兵死傷很多，朱軍大將韓成、宋貴、陳兆先等亦戰死。22日戰鬥更加激烈，朱元璋命敢死士以小舟載火藥、荻葦，點燃後乘風衝入陳軍戰艦群當中，火乘風勢，戰艦數百艘被焚，陳友諒之弟友仁、友貴及平章陳普略和許多將領被燒死，數千人被殺，“友仁者，即所謂五王也，眇一目，有智數，梟勇善戰，至是死，友諒為之喪氣。”又經過23日，24日兩天激戰，陳軍大敗，已不能支，乃收集殘兵取守勢，朱軍挑戰亦不敢應。陳友諒感到無力再戰，欲退兵，但入長江的湖口通道已為朱軍封鎖。陳軍進退失據，朱元璋乘機加強與論攻勢，瓦解將士，又接連致書陳友諒，重申約他“同討夷狄”的主張，並責其既啟戰端，又不敢決戰，“無乃非丈夫乎？”陳得書大怒，“忿恚不能答”。陳軍被圍困湖中，欲出不能，欲守無糧，軍心日益解體連陳友諒的左右金吾二將軍也率眾投降了朱元璋，“友諒失此二將，自是兵力益衰。”兩軍相持至8月26日，陳友諒已經絕糧，欲奔武昌，在湖口突圍時，中流矢身死，其太子善兒，平章姚天祥等被俘。27日，其平章陳榮、參政魯某、樞密使李才等率眾五萬餘人投降。太尉張定邊乘黑夜以小舟載陳友諒屍及其子陳理奔還武昌，朱元璋取得了鄱陽湖決戰的勝利。9月，朱元璋馬步舟師水陸並進，10月包圍武昌，並分兵攻漢陽、德安諸州縣。
至正二十四年（1364年）正月1日，李善長率群臣勸進，朱元璋即吳王位。2月，經過長期圍困後，朱元璋對武昌發起總攻。大漢丞相張必先自嶽州來援，被常遇春敗於洪山，張必先本人亦被俘。武昌城內糧盡援絕，2月6日“陳理銜壁肉袒，率其太尉張定邊等出降。”陳友諒大漢政權滅亡。
（二）張士誠的覆滅
至正二十三年，（1363年）2月，張士誠襲擊安豐小明王，表明他已經完全倒向元朝統治者一邊，堅決與農民軍為敵。安豐戰役後，朱元璋率軍回救洪都，張士誠乘機再占安豐。9月，他自稱吳王，要求元廷承認，未被批準，元廷向其索糧，他亦拒絕。
至正二十四年（1364年）8月，為了進一步控製江浙，張士誠還逼迫元江浙行省左丞相達識帖睦邇讓位於其弟張士誠。讓位後，達識帖睦邇被軟禁於嘉興，不久，被迫飲鴆自殺。張士誠身為左丞相，但昏庸無能，隻知尋歡作樂，政事全委黃敬天、蔡顏文、葉德新三名腐儒辦理，政治極勾腐敗，當地流傳著這樣的歌謠：“丞相作事業，專用黃菜葉，一朝西風起，幹癟！”人民對他十分痛恨，洗他必亡。張士誠也日益腐朽，他“不理政事”，居深宮享樂，其部下將領，熱衷於官爵田宅，凡出兵遣將，當出者或臥不起，邀求官爵、美田宅，即厚腸之，始起任事。
至軍則載妓女歌舞，日會遊談之士酣宴博弈，及喪師失地而歸，士誠亦不問，或複用為將，其威權不立類如此，因此，隨著政治的腐敗其軍隊的戰鬥力也大大削弱，已日益不能與朱元璋對抗。在朱陳大戰期間，至正二十三年（1363年）9月，張士誠曾利用朱元璋的降將謝再興進攻東陽（今浙江東陽），派大將李伯升率兵六十萬攻諸暨（今浙江諸暨），至正二十四年（1364年）
10月，張士誠攻長興（今浙江長興），但均未得手。至正二十五年（1365年）2月，李伯升又率兵二十萬爭奪諸暨，也被李文忠、胡德濟擊退。
陳友諒滅亡後，朱元璋調兵東下，開始了對張士誠的大規模進攻。在戰略上，朱元璋采取了“先取通泰諸郡縣，剪士誠肘翼，然後轉取浙西”的方針。至正二十五年（1365年）10月，朱元璋發布命令，指責張士誠“假元之命，叛服不常……啟釁多端，襲我安豐，寇我諸全，連兵構禍，罪不可逭”，以徐達為總兵官，率常遇春、胡廷瑞、馮國勝、華高等馬步舟師，水陸並進，攻取淮東、泰州諸處。11月，張士誠為分江北朱軍之勢，向宜興發動進攻，為朱軍擊敗。徐達攻高郵，高郵是張士誠的發祥地，勢所必爭，宜興敗後，張乃派左丞徐義率水師由海路進援高郵，但“義怨士誠，以為陷已死地，屯昆山之太倉，3月不進。”這就貽誤了戰機，使徐達得以順利攻占高郵。至正二十六年（1366年）正月，張以舟師攻江陰等地，也為朱軍擊敗，損失慘重。至4月，朱便全部占領了張士誠原有的蘇北及兩淮地區，從戰略上完成了對張士誠的大包圍。這時的平江，“政事縱弛，親呢奸回，上下蒙蔽，民心離怨而費用無經，士卒困敗而征調不息”，已經到了滅亡的前夕。
至正二十六年（1366年）8月，經過幾個月的休整之後，以徐達為大將軍，常遇春為副將軍，率兵二十萬，向平江進發。發兵前，朱元璋在一篇安民文告中，雖然聲討了元朝和曆數張士誠的罪行已但卻都是站在地主階級的立場上說話的，文中竟罵紅巾軍“惟以妖言惑眾，不能上順天意，下悅民心”，表明此時的朱元璋，經背叛農民起義軍，蛻變為地主階級的代表，他所進行的戰爭，從性質上看，已經變為封建統一戰爭了。
朱元璋對平江的進攻，也是采取了先剪羽翼後取巢穴的方針。戰爭進展順利，至11月，已經攻占了湖州、杭州、紹興、嘉興等重要城市，張士誠的重要將領五太子、呂珍、朱暹、王晟、李伯升、張天騏、潘元明等也相繼投降，士誠元氣大傷，他的地盤也隻剩下了平訌、無錫等幾座孤城。11月，朱軍包圍平江城。徐達命各將分兵直抵平江各門下，並占據城外戰略要地，四麵築圍困之，“又架木塔，與城中浮屠對，築台三層，下瞰城中，名曰敵樓。每層施弓弩、火銃於上，又設襄陽炮以擊之”。
時張士誠外援斷絕，城內糧草奇缺，但仍恃平江城固堅守。至正二十七年（1367年）5月，朱元璋作書招降，士誠不理，又派說客入城勸降，亦不答。6月，士誠自率精兵欲突圍失敗，退回城內，計無所出。24日，張士成督戰城上，坐銀椅，左右進桃，未及嚐，中炮身死。9月，平江城內“資糧盡罄，一鼠至費百錢，鼠盡至煮履下之枯革以食。於時城中士卒登垣以守，多至亡沒”，已失去了抵抗能力。八日，徐達等攻破平江，張士誠將全家焚死，又率餘眾巷戰，兵敗自盡，未死被俘，解送應天。朱元璋勸其投降，張閉目不答，後自縊而死。不久，無錫等城守將亦投降，張士誠政權滅亡。
（三）方國珍的歸服
割據浙東沿海台州、溫州、慶元三路的方國珍，在朱元璋對張士誠用兵的幾年內，依然靠兩麵派討生活，他既接受元朝的官位，又向朱元璋獻白金、絹匹，但其內心則是傾向元朝的。因此，方國珍對朱元璋陽奉陰違，暗地裏探視應天虛實，設兵把守險隘，以期久據三州之地。對此，朱元璋也是了解的，隻是由於他正集中力量攻打張士誠，故未發兵浙東，僅遣使問罪而已。