美國幹涉
隨著國會中主戰派的呼聲日益高漲，麥金萊政府開始加速備戰。1898年2月25日，美國海軍準將喬治·杜威接到海軍部命令——“如果西班牙宣戰，你的任務是監視西班牙艦隊，使之不離開亞洲海岸，然後對菲律賓群島發動攻擊”。3月25日，總統麥金萊在白宮接到他值得信賴的政治顧問、《紐約先驅報》主編裏克的電報，電報中說：“這裏的大企業現在都相信我們將有一場戰爭。相信所有人都歡迎戰爭，擺脫擔憂。”4月10日，西班牙政府發表了同意停戰的聲明。4月11日，美國總統麥金萊要求國會授權使用武力，以確保古巴獲得自由。4月19日國會通過決議，主張“承認古巴人民的獨立，要求西班牙政府放棄它對古巴島的權力和統治，並從古巴和古巴水域撤退其陸海軍部隊，責成合眾國總統使用合眾國陸海軍實行這些決議。”4月24日，西班牙向美國宣戰。1898年4月25日，美國正式向西班牙宣戰。
戰爭進程
1898年5月1日，美國太平洋艦隊在馬尼拉灣擊潰西班牙艦隊，戰爭正式爆發！美國海軍準將喬治·杜威所率太平洋艦隊以微弱損失，使西班牙艦隊元氣大傷。美國海軍取勝後，利用菲律賓起義力量共同抗擊西班牙，最後一舉占領馬尼拉。
美國海軍在馬尼拉灣海戰取得勝利以後，戰爭的主戰場轉移到了古巴。1898年5月14日，美國陸軍登陸古巴，西奧多·羅斯福率第一義勇騎兵團在古巴戰場參戰。5月19日，在塞維拉率領下西班牙艦隊從佛得角來到古巴聖地亞哥港。6月，美國海軍中將桑普森領導海軍抵達聖地亞哥附近。7月3日，美軍在聖地亞哥港徹底擊潰西班牙加勒比海艦隊。7月17日，美國威廉·謝夫特將軍攻占聖地亞哥市，22萬西班牙官兵被圍投降。同月下旬，美國軍隊占領波多黎各。8月12日，西班牙政府請求停戰。在整個戰爭中，美國陸軍僅死280名，傷1577名；海軍死傷和退役共91名。
10月，美西雙方在巴黎會麵，商討戰後安排問題。12月10日，雙方在巴黎簽訂和約，和約稱西班牙放棄古巴並承認古巴獨立，將關島和波多黎各割讓給美國，還以2000萬美元為代價將菲律賓群島主權轉讓給美國。1901年3月，美國國會通過普拉特修正案，該修正案規定古巴不得向美國以外的其他任何國家轉讓土地；美國取得在古巴建立軍事基地的權利，並以維護古巴“獨立”為由可以對其進行幹涉等等。
美西戰爭爆發以後，美國共和黨議員阿爾伯特·貝弗裏奇在演說中說：“和英國一樣，我們要在全世界設立貿易站，我們要使我們的商船遍及各大洋，我們要建立與我們的偉大國家相適應的海軍；廣大的殖民地將在我們的貿易站周圍擴展開來；美國的法律、美國的秩序、美國的文明和美國的國旗將在迄今為止是血腥而黑暗的土地上樹立起來。假如這是意味著將星條旗飄揚在巴拿馬運河上空，在夏威夷上空，在古巴和南海上空，那就讓我們歡欣鼓舞地麵對那一含義而且實現它吧。”
戰爭結束後，麥金萊繼續推行他的對外擴張戰略。但是，1901年9月6日，麥金萊在紐約州布法羅的泛美博覽會的音樂廳前遇刺身亡，他的宏圖大業就此畫上句號。