此時，汪精衛的老婆陳璧君對汪精衛的降日思想起了推波助瀾的作用，她在提到偽滿洲國時這樣說：“奉天本來是滿清帝國帶來的嫁妝，現在又帶走了而已。”陳璧君不斷勸汪精衛投敵，加上日本的誘降，以及國軍的不斷失利，汪精衛更堅定了向日本投降的態度。
陳公博勸汪精衛拖蔣介石一起投奔日本，陳璧君拒絕這樣做，說：“難道汪主席隻能當二把手嗎？”
1938年12月，汪精衛最後一次去拜訪蔣介石。蔣介石正感冒，躺在床上，見汪精衛進來，說：“汪先生，你有所不知，此時接受日本的條件，連喝杯熱水的自由都沒了。”一周後汪精衛潛逃到越南，投奔日本，當了漢奸。
汪精衛叛逃後，蔣介石讓戴笠派人刺殺他，直接負責刺殺的是軍統特務陳恭澍。陳恭澍發現汪精衛每天早晨都吃麵包，而且都是由一家固定的麵包店送過來，一天他把送麵包的店員打傷，然後把麵包換成了有毒麵包，偏偏這天汪精衛心情不好，不想吃早點，一連幾天都是這樣，最後蛋糕餿了，汪精衛把蛋糕扔了，此次行動失敗。
幾天後陳恭澍得知汪精衛家浴室的水龍頭壞了，便讓人扮作修理工來汪精衛家，還攜帶了一罐毒氣，打算在水龍頭修好後把打開蓋的毒氣罐放在浴缸下，汪精衛一進浴室就會中毒而死。可是這幾天汪精衛身體不舒服，連續三天沒洗澡，毒氣都失靈了。
最後陳恭澍決定明目張膽地刺殺汪精衛。3月20日晚11點50分，他帶人翻牆進入汪精衛的院落，汪精衛的衛士聞聲出來查看，陳恭澍馬上掃射，打傷3人。隨後他直奔汪精衛臥室而來，用斧頭把房門劈開一個洞，對著裏麵射擊。在黑暗中，一男一女倒在血泊中，陳恭澍以為汪精衛二人已死了，迅速離開，向戴笠報告：“二人已經上路，我們勝利返航。”可是第二天傳來消息，汪精衛毫發無損。原來就在刺殺汪精衛的這天晚上，汪精衛和自己的秘書曾仲鳴換了房間，倒在血泊中的是曾仲鳴夫婦。連續三次失敗，蔣介石最終放棄了對汪精衛的暗殺。
1939年6月10日汪精衛訪問日本，日本首相平沼騏一郎對汪精衛說：“共產黨是擾亂人類世界和平的敵人，不應容許其存在，我們最低限度應該把它從東亞趕出去。蔣介石這種人，日本國民不會相信他，如果他不與共產黨分手是很難容他的。”
7月10日汪精衛在《我對於中日關係之根本觀念及前進目標》中解釋了他投敵的原因：“總理（孫中山）告訴我們：‘中國革命的成功，有賴於日本之諒解。’這句話意義重大，日本是東亞強國，經濟軍事文化先進，最近幾十年，可以說無日本就無東亞，中國事事雖然落後，卻是東亞一個地大物博的國家，日本必然會知道中國的強盛對於日本會產生什麼影響，於日本是有利還是有害呢？如果有利，日本當然願中國強盛，願意與中國為友；如果有害，日本必然以中國為敵。以一個剛圖謀強盛的中國與已經強盛的日本為敵，勝負之數，不問可知。”
“日本根本不打算滅亡中國，為什麼這麼說呢？第一，日本若要滅亡中國，則全力繼續作戰便了，不必有所措辭。第二，近衛三原則（善鄰友好、共同反共、經濟上提攜中國）被日本定為國策。第三，中日兩國如果沒有一個共同努力的目標，則因利害衝突之故勢必水火不容。反之，有了一個共同努力的目標，則利害一致，衝突自然無從發生。”
“抗戰以來，軍隊和民族都充分表現了民族意識，但這種意識已被共產黨完全利用。共產黨的罪惡甚於義和團，忠勇的人民隻能盡報國的心事，決不能挽回當前的厄運。我覺得今日有兩條路，一條路是跟著蔣介石唱高調繼續抗戰，另一條路是把孫先生的遺言重新闡明，第一步恢複中日和平，第二部確保東亞和平。這兩條路前一條是亡國滅種，後一條是複興中國、複興東亞，我決定走複興中國、複興東亞之路。”
12月29日汪精衛發表講話，認為中國之亡已無可救，說“我們今日要為救國而死，不要隻為殉國而死”，還說要做中日兩國共存共榮路上的一顆石子、一粒泥沙。此時的汪精衛已經墮落成徹頭徹尾的漢奸了。
1940年3月30日，汪精衛在南京組建汪偽政權。
1941年中條山戰役，國軍35000人被俘，日寇交給汪精衛處理，有人主張將這些人關進集中營，汪精衛說：“為了國家拚死作戰的軍人，日本人當他們是俘虜是必然的，他們抗戰難道不是為了國家嗎？我們也視他們為俘虜，這是何居心？”隨後下令對這些俘虜優待。
1941年12月31日汪精衛不禁想到30年前的這天，他曾說中國30年後就能強大，如今30年已經到了，然而中國卻如此，他感慨連篇，寫道：“30年於今日結束矣，本年就世界實為變化激烈之年，就國家實為沉悶痛苦之年，就個人言，為數十年未有多災多難之年。”
1942年5月8日，汪精衛被日本人安排去拜見攝政王的兒子、“康德”皇帝溥儀。
汪精衛刺攝政王時，溥儀才4歲，他當時應該並不知道汪精衛就是要殺他爸的人，否則他一定會對汪精衛的名字印象深刻。但這次他倆人生中的第一次見麵，卻是一個傀儡見另一個傀儡，著實讓人在可笑之餘，生出世事無常的感慨。
為了表現“滿洲國”和汪精衛的“中國政府”的“大東亞共榮圈”團結戲，土肥原賢二安排了這次會麵。剛進“皇宮”，汪精衛未及站定，溥儀侍從官猛然高喊“一鞠躬”。汪精衛隻得俯首，就這樣連著鞠躬三次。
汪精衛從東北回來，在中南海居仁堂演說，他說道：“30多年前，我為清朝政府所逮，其間，有人問我中國何時能富強？我答說：30年。時至今日，在座諸位，估計還會向我再問同樣的問題……我想說的是，30年！”說罷，汪精衛淚如雨下。
1943年，汪精衛訪問日本，與東條英機見了麵。東條英機表示希望其和日本共同參加大東亞共榮圈的建設，汪精衛表示：“和貴國一道共同進行這個偉大事業我們感到榮幸。”
1944年3月汪精衛為治病又赴日本，11月9日汪精衛賦詩道：“心宇將滅萬事休，無涯無處不怨尤。縱有先輩嚐炎涼，諒無後人續春秋。”
這天深夜，轟的一聲響向四麵八方傳去，又一顆美國B-29轟炸機的重型炸彈落下來。尖銳的炸彈鳴嘯聲，房屋被炸中後的碎片飛擲聲，日本人驚惶的哭叫聲，在那瀕死人的耳中，全部逐漸黯淡下去。此時，在日本名古屋大學附屬醫院外的防空壕內，汪精衛在擔架上瑟瑟發抖。他躺在冰冷的防空壕後，任由從掩體未及關閉的門外的風吹襲。他麵色鐵青。在彌留的瞬間，汪精衛的腦子裏，不停浮現著兩個大字：漢奸！
這是汪精衛之死的官方說法。霍實子《太平洋戰爭時期幾樁史實大探底》一書記載，1944年3月汪精衛去了日本，而後秘密回到上海，但被軍統特務偵知，軍統買通上海虹橋醫院的護士，每天在給汪精衛的藥粉中摻入無色無味的慢性毒藥，導致汪精衛毒發而亡，而汪精衛死於日本的說法是日本故弄玄虛。此說還見於上海文史資料《抗戰風雲錄》。但不論汪精衛是怎麼死的，他都是個板上釘釘的漢奸了。
汪精衛死後，日本人把他的遺體運往南京。陳璧君怕日後有人毀墳鞭屍，特地用5噸鋼材建造墳墓，沒想到在抗戰勝利後，1946年1月21日，蔣介石派74軍的張靈甫將汪精衛的墳墓用TNT炸藥炸開，又將汪精衛的遺體取出，此時汪精衛的遺體尚未腐爛，於是遺體被火化。火化後士兵開動鼓風機向爐膛吹去，頃刻間，汪精衛的骨灰就在茫茫夜空中四散不見了。
汪精衛的一生結束了。如果汪精衛在刺殺攝政王敗露後像喻培倫那樣跑了，那麼他肯定會參加黃花崗起義，他會成為黃花崗第73位烈士（因為喻培倫就是黃花崗烈士）；如果汪精衛被捕後清政府殺了他，那麼今天教科書中對他的評價會和對秋瑾的評價一樣；如果汪精衛在1935年被孫鳳鳴的那一槍打死了，現在他起碼不是漢奸，而是一個曾對辛亥革命有功但後來反共的人。可是這三次，“該死的”的汪精衛卻都沒死，最終落得千古罵名。