亞述帝國於公元前６１２年滅亡，新巴比倫王國同米底王國瓜分了其領土，亞述帝國的西半部包括兩河流域南部、敘利亞、巴勒斯坦和腓尼基歸新巴比倫王國。公元前６０４年，新巴比倫王國國王尼布甲尼撒二世即位。當時敘利亞宣布歸順新巴比倫王國，但腓尼基和巴勒斯坦地區卻遲遲沒有表態。而埃及正虎視眈眈地盯著這一地區。
埃及還與推羅和西頓等腓尼基城市結成聯盟。在這種複雜的形勢下，尼布甲尼撒二世首先鞏固了自己的後方，娶米底公主阿米蒂斯為王後，繼續與米底王國結盟。尼布甲尼撒二世公元前５９７年出兵攻占耶路撒冷，扶植猶太人齊德啟亞上台。埃及法老普薩姆提克公元前５９０年出兵巴勒斯坦，占領西頓，推羅國王、猶太人齊德啟亞及巴勒斯坦、外約旦等紛紛倒向埃及。
尼布甲尼撒二世利用米底人忙於同烏拉爾圖和西徐亞人進行戰爭的時機，騰出手來於公元前５８７年第二次進軍巴勒斯坦。圍困猶太人的聖城耶路撒冷，俘獲猶太國王齊德啟亞。耶路撒冷城在公元前５８６年被攻破後，大部分居民被俘往巴比倫尼亞，史稱“巴比倫之囚”。推羅國王伊托巴爾三世承認尼布甲尼撒二世為尊者，外約旦被迫向尼布甲尼撒二世稱臣。埃及對巴勒斯坦的野心也被阻止。
尼布甲尼撒二世對巴比倫城進行了大規模建設，使巴比倫城成為當時世界上最繁華的城市。巴比倫城共有８個城門，伊絲達爾門是北門，表麵用藍青色琉璃磚裝飾，磚上有許多公牛和神話中的怪物等浮雕。用白色和玫瑰色石板鋪成了貫通城區的主幹道。尼布甲尼撒二世還在底格裏斯河邊為其來自米底王國的王後修建了一座“空中花園”。花園每邊長１２０米左右，呈正方形。
新巴比倫王國最後一個國王是那波尼達，當時國王同神廟祭司之間不和。巴比倫城內祭司在波斯人入侵巴比倫尼亞時打開城門放波斯軍隊入城，波斯人俘虜了國王。公元前５３９年，新巴比倫王國就被崛起的波斯人所滅。
尼布甲尼撒二世是古代西亞新巴比倫王國最著名的國王，一說到他，人們自然就會想到“巴比倫之囚”和“空中花園”的故事。在《聖經·舊約》裏，也多處提到了他的一些事情。
公元前７世紀後半期，亞述帝國由於內亂外患，迅速走向衰落。居住在巴比倫地區南部的迦勒底人，在首領那波帕拉沙爾的領導下，聯合北方的米底人，在公元前６１２年攻陷了亞述的都城尼尼微，滅亡了亞述。那波帕拉沙爾成為新巴比倫王國的第一位國王。在這一時期，還是一個少年的尼布甲尼撒就跟隨父親統兵作戰。他勇敢機敏，能夠身先士卒，深得將士們的擁護。由於老國王那波帕拉沙爾年老體弱，許多次重要的戰役都由尼布甲尼撒獨自指揮。
公元前６０７—６０５年，新巴比倫王國和埃及人在幼發拉底河上遊不斷衝突，新巴比倫軍隊處於下風，放棄了一些重要據點。在這種情況下，老國王任命尼布甲尼撒為統帥，同埃及軍隊進行決戰。
公元前６０５年春天，雙方在幼發拉底河西岸的卡爾赫米什進行了決戰。尼布甲尼撒率軍在下遊先行渡河，而後沿西岸向敵人發起猛攻，同時，將埃及人南逃的退路也切斷了。戰鬥進行得很激烈，新巴比倫王國的士兵像潮水一樣衝向敵陣，一批倒下去，另外一批接著衝了上去，埃及軍隊遭到了慘敗。戰後，新巴比倫的一個詩人形容埃及人在這場戰役中，“好像圈裏的肥牛犢，他們轉身後退，一齊逃跑。”
埃及軍隊潰逃後，尼布甲尼撒下令窮追不舍，終於在哈馬什全殲了埃及軍隊。
公元前65年8月，老國王那波帕拉沙爾去世。這時，尼布甲尼撒正在敘利亞、巴勒斯坦一帶作戰。得到老國王去世的消息後，他立即帶著衛隊，馬不停蹄，穿越沙漠，抄近路直奔巴比倫城。
在那波帕拉沙死後第２３天，尼布甲尼撒回到了巴比倫。一路上尼布甲尼撒還擔心出現不利於他即位的事情。回到巴比倫之後，發現一切都很正常，大臣都在焦急地等待他回來繼承王位。尼布甲尼撒當天就登上了王位，並立即得到了新巴比倫王國各個城市的承認。
公元前６０４—６０２年，尼布甲尼撒對敘利亞、巴勒斯坦地區諸小國發動了一係列的征服戰爭。大馬士革、西頓、推羅以及猶太的國王都被迫納貢稱臣。
公元前６０１年，尼布甲尼撒再度與埃及交戰。這一次雙方的損失都很慘重。新巴比倫軍隊不得不退回巴比倫。３年來一直臣服於尼布甲尼撒的猶太國王約雅敬，趁機脫離新巴比倫，投向了埃及。
尼布甲尼撒在聽到猶太國王投降的消息之後，大發雷霆，發誓要踏平耶路撒冷。公元前５９８年底，投降埃及的猶太國王約雅敬死去，他的兒子約雅斤即位。尼布甲尼撒認為進攻猶太王國的時機已到，親自率領大軍攻向耶路撒冷。經過兩個多月的圍攻，在猶太內部親巴比倫派的推動下，猶太國王帶著所有的大臣一起出城投降。尼布甲尼撒廢黜了約雅斤，封約雅斤的叔叔為猶太王，並為其改名西底家，讓他宣誓效忠新巴比倫王國，不得反叛。然後下令將猶太王室的大部分成員和猶太的能工巧匠一齊押往巴比倫。臨行前，又下令部下對耶路撒冷的神廟進行洗劫。