毛澤東與李立三相識得很早，但兩人之間並沒有很深的友情。1915年9月，毛澤東以“二十八畫生”之名向長沙各校發出征友啟事，要求結交刻吃苦耐勞、意誌堅定、能隨時為國捐軀的青年。通過這張啟事，毛澤東結識了正在長沙中學讀書的羅章龍。羅章龍和李立三是朋友，於是羅章龍又把李立三介紹給了毛澤東。按照約定，在一個星期天的上午，毛澤東和李立三在定王台省立圖書館首次見麵了。但兩人談話並不投機，沒交談幾句話，李立三就走開了。毛澤東在回憶此事時說。他的一個征友啟事，隻得了三個半朋友。李立三就是那個“沒有明白表示意見”的“半個朋友”。
毛澤東和李立三再見麵時，他們都已成為中共黨員，都在積極進行革命活動了。1921年冬，因在法國從事革命活動被押送回國的李立三被陳獨秀派回湖南從事工人運動。李立三於是見到了當時湘區黨組織的負責人毛澤東。毛澤東雖然後來稱李立三是“二十八畫生”征友的“半個朋友”，但還算熟悉的朋友，因此他熱情歡迎李立三回國參加革命。當時留學生回國參加革命並不多見。因此，毛澤東很高興。他依據李立三的誌願，決定派李立三去安源開辟工作。李立三在領導安源路礦工人大罷工中做出了很大的貢獻。
六大以後，李立三成為中共中央實際上的核心人物，成了毛澤東的頂頭上司。此時的毛澤東率領著一支紅軍隊伍奮戰在贛南、閩西一帶，不斷探索著中國革命的道路。一開始，李立三對毛澤東的工作是讚揚、支持的。
李立三在自己的文章中說，分散在全國各地開展遊擊戰爭的紅軍是農村武裝鬥爭的先鋒，而其中“最著名的朱毛領導的紅軍，兩年間經過國民黨之無數次圍剿，國民黨報紙也曾無數次的宣布其圍剿的‘勝利’，但事實終是事實，朱毛的紅軍直到現在還是日趨發展”。“朱毛是革命農民之武裝的先鋒隊，又有無產階級的政黨為之領導”。“除了朱毛紅軍以外，江西還有其他的紅軍也有發展。這些紅軍都是農村中之革命的武裝，他們的軍事發展，他們在農村中之政治影響的擴大，在促進革命高潮到來的意義上說，一定會表現他的偉大作用。”
1929年六七月份，紅四軍內部發生了嚴重分歧。李立三是支持毛澤東的，確定了毛澤東在紅四軍中的領導地位。1929年8月下旬，陳毅代表紅四年前委來到上海向中央彙報紅四軍情況，向黨中央請示解決紅四軍黨的七大後內部分歧的指示。時任中共中央常委和秘書長的李立三聽了陳毅的報告後，非常重視，召開了專門的中央政治局會議來討論這一問題。政治局決定成立由常委兼秘書長李立三、常委兼軍委書記周恩來、紅四軍前委代表陳毅組成三人委員會，專門研究紅四軍的問題，並代表中央擬出對四軍工作的指示。經過一個多月的認真研究，他們形成了統一的意見，由陳毅起草經中央政治局同意，形成了著名的中央對紅四軍的“九月指示”。決定明確表示支持毛澤東在紅四軍前委的正確領導，肯定了“工農武裝割據”的思想，對四軍建設問題，表示了係統的意見。這個文件奠定了紅四軍古田會議指導思想的基礎。毛澤東後來回憶說：“關於紅四軍的問題，李立三處理得好”。
然而，身處領導高位的李立三頭腦逐漸發熱起來。1930年6月11日，中共中央政治局通過李立三起草的《新的革命高潮與一省或幾省的首先勝利》的決議，製訂了“會師武漢”，“飲馬長江”的冒險計劃。
一切從實際出發的毛澤東堅決反對李立三的“左”傾冒險主張。因此，李立三對毛澤東極為不滿並進行了嚴厲批評。1930年6月9日，李立三在中共中央政治局會議上說：“在全國軍事會議中，發現了妨害紅軍發展的兩種障礙：一是蘇維埃區域的保守觀念，一是紅軍狹隘的遊擊戰略。最明顯的是四軍毛澤東同誌，他有整個的路線，他的路線完全與中央不同”。6月15日，中共中央致信紅四軍前委，嚴厲批評毛澤東等人：“你們現在完全反映著農民意識，在政治上表現出機會主義的錯誤”。信中強硬要求：“中央新的路線到達四軍後，前委須堅決按照這個新的路線轉變”，“如果前委有誰不同意的，應即來中央解決”。但毛澤東對李立三的瞎指揮進行了巧妙的抵製，避免了紅軍的重大損失。