命運多次警告過這位自負的國王。5月30日，無敵艦隊剛從裏斯本啟航不久就遇到了大風暴，部分人員和裝備損失，不得不中途停靠於拉科魯尼亞檢修。艦隊司令西多尼亞公爵迫不及待地寫信給菲利普二世，詳細陳述了此次遠征的危險性，再次建議放棄航行，結果被西班牙國王拒絕，並以懦弱為名把他臭罵一頓。
7月末，無敵艦隊逼近康沃爾郡的利沙島，西多尼亞召集全體艦長召開了一次軍事會議，會上做出決定，艦隊在接下來的行進過程中一定要保持“月牙陣形”，這樣才能最大限度地保持隊形完整，避免英國軍艦的衝擊。
7月29日，無敵艦隊和英國第一次在海上相遇了，雙方持續炮擊。正如西班牙水手預料的那樣，英國軍艦在遠距離開炮，這樣就能保證他們可以打到西班牙軍艦且避免遭受還擊。英國軍艦隻有30餘艘參戰，相比擁有130餘艘軍艦、總噸位達58000噸、水手達30000多人的西班牙艦隊而言確實是小巫見大巫。激烈交火過後，西多尼亞決定邊打邊走，等遇到合適的開闊海麵再把隊形展開進行決戰。
英國艦隊的指揮官是霍華德爵士，不過最需要我們重點關注的卻是艦隊的副指揮官——大名鼎鼎的海盜爵士德雷克。遭遇戰當夜他就出了一回風頭。為了追擊一艘掉隊的西班牙軍艦，德雷克不惜熄滅了指引英國艦隊的引航燈而使整支艦隊在漆黑的海麵上繞了半天。這種不顧集體隻管個人的英雄主義也是伊麗莎白女王不打算將艦隊總指揮權交給他的原因之一。
到了懷特島附近，一支英國的武裝私掠船隊加入了追擊的隊伍，西班牙和英國的艦隊又打了一仗——這樣走走停停的交火有許多次——事實上幾乎貫穿於英西大海戰的始終。西班牙的隊伍越打越少，英國的隊伍越打越多，而且沿途不斷有船隊加入——許多海盜艦隊就是這樣登上這場足以載入曆史的戰爭史冊的。
隨著戰爭進程的不斷深入，西班牙的彈藥開始短缺，而靠近本土的英國艦隊卻在源源不斷的補充下逐漸壯大。到了普利茅斯，亨利·西摩爵士和溫特爾爵士又帶領57艘船隻加入英國艦隊，追兵的軍力現在幾乎已經和無敵艦隊不分伯仲。
戰局的變化對於西班牙艦隊而言簡直是噩夢，更不幸的是，這種噩夢還在延續。
事實上，到了大海戰的後期，英國的艦隻總數達到了197艘，已經遠遠超過無敵艦隊。其中弗洛西比爾爵士的巨艦“凱旋號”達1100噸，另外超過500噸的大艦在英國船隊裏就有13艘，與號稱規模龐大的無敵艦隊相比毫不遜色。所謂英國艦隊“以弱勝強”的傳聞早就變成了散布者為情節需要而添加的佐料。
無敵艦隊在加萊拋錨，戰局在這個時候仍然處於膠著狀態。兩軍旗鼓相當，英國人雖然越來越多，但是也占不到太多便宜，指揮官霍華德爵士的旗艦“皇家方舟號”甚至負了輕傷。英國艦炮盡管威力巨大，卻難以從遠距離處打沉敵艦，如果靠近——那正是西多尼亞希望看到的——西班牙艦隊準備了20000名訓練有素的士兵，他們早就摩拳擦掌，等待和英國人近距離麵對麵的時刻。
英國人當然不會自取其辱，他們遠遠跟在西班牙艦隊的後麵，像割舍不斷的尾巴。
加萊的地位在英西大海戰中絕對不可或缺。就在拋錨的那個夜晚，類似於三國時期赤壁大戰的一幕出現了？艘熊熊燃燒的英國火船衝進加萊港，草木皆兵的西班牙人一片慌亂，艦艇東撲西撞，多天以來一直保持的“月牙陣型”完全被打散。
悲傷的西多尼亞率隊起錨，繼續“撤退”，而此時的西班牙艦隊已經是七零八落。霍華德抓住戰機，率領英國艦隊在格瑞弗蘭海域發動了全麵進攻。德雷克和弗洛西比爾負責艦隊右翼，亨利·西摩和威廉·溫特爾負責左翼，中路則由霍華德自己和另一位著名的海盜霍金斯統領。雙方的軍艦在這片海麵上混戰，炮擊整整持續了一整天，曆史上描述的英西大海戰情形多半僅限於此一役。
漸漸地，西班牙艦隊失去了炮擊的能力，因為他們的彈藥打光了！即使這樣，仍然有幾名西班牙船長勸說西多尼亞繼續完成國王賦予的“光榮而神聖的使命”。但是這位西班牙指揮官做出了令他最難堪的決定——逃離戰場，撤回本土。這是他為帝國做的最後努力。長期的航行和戰鬥讓這支艦隊不僅彈藥耗盡，而且淡水和食物極度匱乏，西多尼亞不願在遇難官兵的花名冊上再增添整支無敵艦隊的名字，他要保存實力，以圖東山再起。
在雙方的多次炮擊和交手當中，被擊沉的船隻其實並不多，早期炮彈的威力並沒有我們想像的那麼厲害，加上許多潛水員在水下辛勞作業——他們用短麻屑和鉛皮堵漏洞——所以大部分無敵艦隊的船隻雖然破損，但還可以開動。霍華德和德雷克的艦隊追擊了一段距離，到了不列顛島嶼北邊的福斯角，終於決定放棄，因為他們的彈藥也打光了。