遊戲支持五種不同的職業，分別是前作出現過的野蠻人（Barbarian）以及四個全新的職業：惡魔獵人（DemonHunter）、武僧（Monk）、巫醫（WitchDoctor）和秘術師（Wizard）。與前作不同，在《暗黑破壞神III》裏，玩家可以隨意選擇角色的性別。
野蠻人
野蠻人凶猛無比，近身戰鬥是他們的拿手絕活。強而有勁的震地踐踏、淩厲的跳躍順劈斬以及雙手揮舞著武器砍殺讓他的敵人紛紛倒斃在腳下，其他人則棄甲而逃[3]。
仰仗於他們高大的身軀和力量，野蠻人可以使用幾乎各種武器在近戰中占取上風，盡管他們更傾向於使用重型和碩大的武器。戰鬥時受傷對野蠻人來說根本就是家常便飯，在眾多敵人中擊下單一目標也可絕非難事。
野蠻人的攻擊方式主要為近戰攻擊，他們快速的揮舞武器可以瞬間消滅那些較弱的敵人。雖然他們行動較為緩慢，但是辟地猛擊和震地踐踏可以讓逼近的敵人感到昏眩並震裂敵人的護甲。
故事
“先祖庇護著我。”
多年以來，居住在亞瑞特山附近的野蠻人，由於長年的生活方式使得他們如盤石般的強壯與堅毅。高大魁梧、生性殘暴的野蠻人把保衛亞瑞特山以及其中的神秘物體視為自己終生的職責。
當他們的家園支離破碎後，許多野蠻人失去了信心。他們開始漫無目的的流浪，仍因過往而困擾，毫無榮譽或方向的四處遊蕩。
但並不是所有的野蠻人都放棄了他們的使命。其中一些人仍惦記著過去那在酷寒與亞瑞特山巔四處覓食的日子。當同年紀的城市孩子仍抱著玩具時，他們就已經拿起利斧和長矛...失敗會讓他們在自己的族人麵前無地自容。
這些野蠻人在這個不同的世界中努力尋找著新的目標，任何試圖阻擋他們前進的人都將被無情的粉碎。
特色
精通近戰：野蠻人能夠輕鬆揮舞那些普通戰士勉強能夠舉起的武器。他們能單手各持一把劍、錘、斧進行戰鬥，或是巨型武器（比較笨重的）將敵人剁成肉醬。
殘忍攻擊：力量與憤怒的完美融合。當野蠻人在攻擊中施加了大量怒氣，他們便可以擊飛敵人的軀體，斬斷他們的肢體，或是敲碎他們的骨頭。
怒吼：野蠻人在戰場上是非常威猛的一角，驚人的戰爭怒吼可以大幅度提升盟軍的戰力或是讓不堪一擊的敵人膽顫心驚。就連強悍的敵人在野蠻人的怒吼下也因而動搖，無法出擊。
承受戰傷：沒有一個英雄能像野蠻人那樣一路無視敵人的攻擊而前進。異常強大的力量允許野蠻人裝備重型護甲，他們金屬一般的身體甚至能夠抵擋刀劍所帶來的傷害。
人物能量：怒氣
真正的野蠻人隻要他們還活著，他們的怒火就不會熄滅。怒氣，代表了憤怒和戰鬥渴望的能量來源，讓野蠻人的每一次攻擊都無比威猛。
野蠻人在遭受攻擊和抽取敵人血時他們的怒氣會持續增加。隨著野蠻人受到敵人的傷害不斷增加（以更快殺掉他們作為回報），他們的怒氣會達到一個頂點。
過量的怒氣可以被用來爆發－野蠻人可以摧毀戰場，將自身擲躍到空中然後將敵人劈為兩半。
一旦脫離戰鬥的話，怒氣會消失的很快。所以靈活掌握野蠻人的戰鬥時機，確保他們可以發揮其毀滅性的攻擊力量。
裝備
野蠻人可以輕鬆揮舞其他職業所力不能及的武器。他們偏愛重型武器－其他英雄根本無法舉起，更別提揮舞的超大殺戮工具。孔武有力的野蠻人還可以同時雙持兩件武器，例如劍與斧，瞬間以猛烈的攻擊將敵人擊敗。
獨特裝備：單手重型武器、重型腰帶、雙手重型武器
惡魔獵人
狩魔獵人是無情的正義戰士，使用一係列遠程武器殺死目標。他們潛伏在遠離危險的地方瞄準目標，然後依靠弓箭、致命的陷阱和其他射擊武器迅速解決那些侵擾他們世界的邪惡生物[4]。
手持雙弩，身藏強大的火力，狩魔獵人可以輕而易舉消滅一群聚集在一起的敵人。狩魔獵人罕見的準確也讓他們可以在遠距離對抗強大的怪物——他們不但可以逐個射殺，也可以在敵人靠近的時候不斷後退周旋再將他們逐個擊倒。
雖然狩魔獵人對於遠程戰鬥的掌握爐火純青，但他們有限的近戰武器技能讓他們在被包圍的時候非常危險。逃脫技能，比如防禦性的滾動跳躍技能，以及讓目標殘廢或緩慢的攻擊，都和狩魔獵人的箭筒一樣重要。
故事
“屠殺者的獵物。”
那些自稱為狩魔獵人的戰士其實並非為一個民族，也不是一個國家。他們不效忠於任何國王。他們來自那些家園毀於恐懼的生還者。當家園被燒毀，親人遭到惡魔的屠殺，大多數的受難者選擇了放棄，草草結束了自己的生命。但也有少數人默默掩埋了死者，然後發誓要報仇雪恨。
雖然他們人數不多，但他們隱匿於每個惡魔可能出現的角落。他們相信，如果可以拯救哪怕隻是一條性命，他們的世界也會因此變得更加美好。當一天的狩獵結束，他們大多數的人仍會被揮之不去的夢魘所折磨。但正是夢魘中滴著鮮血的利爪和無數倒在血泊中的男男女女，將他們凝聚在了一起。
醒來的時候，狩魔獵人看到的景象同夢裏並無太大區別。但是，他們終於有了反擊的力量。
他們不敢幻想勝利，甚至不曾奢望平靜。但是，他們從未停止狩獵。因為，他們別無選擇。
特色
遠程武器：狩魔獵人可以瞬間把戰場變成槍林彈雨的人間地獄，也可以使用其他英雄無法想象的方式從超遠距離狙殺敵人。他們的武器裝備包括長弓、弩槍、榴彈、投擲武器甚至雙持十字弩。
陷阱：當需要獵殺大群惡魔或者比他們自己強大得多的巨型怪物，狡猾的狩魔獵人始終做好了準備。當敵人被地雷、釘爪刺或者鋼刺陷阱削弱的時候，狩魔獵人便可輕鬆上前除掉敵人。
暗影魔法：為了更好地對抗烈焰地獄的勢力，狩魔獵人選擇使用潛行魔法。他們可以將自己隱匿在黑暗之中，迷惑他人的進攻，然後行走於暗影之間消滅敵人。
戰鬥技巧：每一個狩魔獵人都背負著過去的傷痕，以及回憶的痛楚。無論他們選擇了哪條道路，他們絕不想再次受到傷害。狩魔獵人可以使用致殘銳箭將敵人保持在遠處，或通過縛錘彈降低敵人的移動速度。當敵人步步逼近，他們仍然可以擲出煙霧彈得以全身而退。