烈焰地獄的惡魔們長久渴望著入侵人類的世界，而其中二個位階較低的地獄魔王阿茲莫丹與彼列推翻並驅逐了合稱三大罪惡之源的恐懼之王迪亞波羅、憎恨之王墨菲斯托，以及毀滅之王巴爾，這三兄弟則被放逐到了人類定居的庇護所世界。
這三大魔王以各種陰謀詭計腐化人心，將庇護所當成與天堂交戰對抗的工具。
人類曆經千辛萬苦阻止迪亞菠蘿與他兄弟的陰謀，但卻也因此而付出了慘重的代價。無以計數的男女老幼因這三位魔王而慘死，甚至連原本保護著庇護所安危，不受天堂與地獄侵擾的上古神器「世界之石」，也在最終決戰之後被打成了碎片。
然而，健忘似乎是人類的本性。這二十年來，庇護所的居民過著相對和平許多的生活，完全沒意識到恐怖的惡魔正在暗處虎視眈眈、冀圖腐化人心、奪取人類的靈魂。現在幾乎已沒有人還記得，人類當年僥幸躲過的恐怖厄運。或者，更正確的說法是，人類當年僥幸拖延的恐怖厄運。
隻是，再拖延也沒多久了。如今，天空閃著妖異的亮光，預告世界末日的降臨。即便三大罪惡之源已經消滅，地獄的爪牙以及自甘墮落成為惡魔奴仆的人類，正以驚人的速度在庇護所各地現身，有如蝗災般四處擴散肆虐。不用多久，人類的聚落與部隊就會被一一孤立，淹沒在罪惡、謊言與鮮血之中。
誰能挺身對抗地獄邪魔？
野蠻人因守護亞瑞特山脈的世界之石而贏得了地位和榮耀。但當他們目睹巴爾及其爪牙玷汙世界之石並導致其毀滅時，這群自豪的野蠻人心若碎塵。他們離開被摧毀的故鄉變成遊民，他們在庇護所世界中遊蕩，將自己投入無盡的戰鬥之中以忘卻痛失家園的痛苦。
泰瑞爾在摧毀世界之石後發生了什麼沒人知道。迪卡·凱恩這樣的學者推測一股巨大的惡魔勢力將從燃燒地獄中湧入庇護所，但並沒有實際發生過這樣的入侵。凱恩花費了數年時間研究發生的一切，並將協助我們迎接無法避免的決戰。
一顆巨大的彗星隕落在崔斯特瑞姆大教堂中，而某個不幸的靈魂遭受了此毀滅性的打擊。地獄軍團正在集結，此地不再安寧。同時，暴雪在2011年12月，首次公布了暗黑破壞神3完整開場動畫，劇情預示著一場災難的降臨。而隨著遊戲的進行，大家會發現這一切背後隱藏著一個巨大的陰謀，並且即便是遊戲結束，你也會發現，故事還遠遠沒有終結.....
隨著迪亞布羅的戰敗，魔王們的精華被禁錮在了黑色靈魂石中。天堂和人間似乎又恢複了往日的和平與安寧，然而好景不長……
遺留在至高天中的黑色靈魂石散發出不和諧的嘈雜之音，現為凡人的前審判天使泰瑞爾認為這是一個不祥的征兆。他令人偷偷盜走了黑色靈魂石，並準備隱匿在衛斯瑪徹附近沼澤遺跡的地下深處——一個他認為人類和天使都找不到的地方。然而就在這時，一個熟悉的身影出現了——曾經失蹤許久的智慧天使瑪瑟爾，以死亡天使的身份重返並站在泰瑞爾和新赫拉迪姆教派。
瑪瑟爾奪走了禁錮著地獄領主們的黑色靈魂石，而同時一場人間煉獄般的災難已悄然降臨衛斯瑪徹和庇護所世界……
然而事情並沒有結束……