第四次北伐失敗，主要在糧食供應的困難。但諸葛亮在連續和曹真、張癭及司馬懿等曹魏一流名將對陣後，信心大增，特別是襲殺張癭之後，諸葛亮對擊敗曹魏、占領關中已是愈來愈有把握了。
為改善糧運問題，他對“木牛”和“流馬”又作了進一步的改善。建興十年和十一年，諸葛亮加緊糧源及兵源方麵的規劃。他在黃沙(陝西省沔縣)大規模墾植，並在景穀(四川省昭化縣)的白馬山，操練木牛和流馬的運輸作業。十一年冬天，在斜穀道築成空前巨大的倉庫，做好再度北伐的完整準備。
這兩年，諸葛亮大部分的時間仍在漢中“休士勸農”、“教兵講武”，有時候則返回成都探望家人，他的兩個女兒諸葛懷和諸葛果也在這段期間出生，這時候的諸葛亮已五十二歲了，卻能連續生育子女，可見他的身體健康情形仍然相當不錯。 不過，諸葛亮之所以經常往來於前線和京城，並非為了和家人團聚，主要是蜀漢的軍政係統中，產生了嚴重的糾紛。
前鋒軍團首席猛將魏延領導的“戰士”派，和車騎將軍劉琰、綏軍將軍楊儀所領導的“參謀”派之間，由早期的意見不和，逐漸演變成意氣之爭，彼此相互排斥，使軍隊的運作產生問題，諸葛亮為此頭痛不已。
魏延一向深得軍心，加上勇猛善戰，是前線不可或缺的將才。楊儀則擅長行政作業，對諸葛亮最為困擾的糧運問題，常能提出有效的解決辦法，深得諸葛亮器重。這兩人都是諸葛亮少不了的左右手。
為協調彼此間的歧見，諸葛亮隻好將官職最高的車騎將軍劉琰，以酗酒的理由，下令遣返成都，減輕魏延的心理壓力和對“楊儀班”的敵視。
因此，諸葛亮的憂心和工作量，同時增加了不少。就在這個時候，他聽到隆中時代的老友、曹魏禦史中丞徐庶和典農校尉石韜相繼退休，諸葛亮不禁感歎道：“魏國人才何其多啊！連他兩人都有機會退休呢！”
就在這段期間，諸葛亮的食量和睡眠明顯的減少，無因的焦慮愈來愈嚴重，大小事如果不自己經手，都會有強烈的不安，健康情形也開始衰退。
二、進軍五丈原
建興十二年二月，諸葛亮率領第四次北伐原班人馬，再度出征。
這次他的路線有很大的改變，兩次遠繞西戰線攻打涼州的策略，均遭失敗。尤其是糧秣運輸問題，由於戰線拉長，更形嚴重。而且，連續數度對峙，曹魏陣營在這裏的防衛能力也大大加強了。由子午道進攻長安，雖最快速，但路途最難行，也有可能造成運輸上的困難。
因此，他選擇由褒斜道、出斜穀，攻擊關中西南軍事重鎮縣的計劃。去年，在斜穀道建構大倉庫時，便已決定了此一戰術。
這個戰術效果雖較直接，但反彈也一定較大。為分散曹魏的力量，諸葛亮特別派使節到東吳，約同孫權一起出兵，得到了孫權的首肯。
二月間，諸葛亮仍以魏延為前鋒，出斜穀口直接攻擊縣，自己率領主力部隊共約十萬，隨後到達五丈原附近，並在此紮下營寨。
曹轈再度以司馬懿為總司令，率領二十萬兵馬，沿著渭水南岸布陣，背水建構防禦工事，準備長期抵擋蜀軍的攻擊。
五丈原在今日陝西省岐山縣南端，是一片低矮丘陵地，土質肥沃，適合種植糧食，諸葛亮選擇這個地方，顯然是為了糧秣供應問題，他有作長期戰的打算，有先為不可勝以待敵之可勝的準備。可見這個時候，諸葛亮對自己的健康，仍有相當的把握。
其實，司馬懿最怕的是諸葛亮發動決戰。當時，參謀本部原建議他將大軍部署渭水北岸，但司馬懿認為這會引誘蜀軍越過縣以東，為了保護長安，便不得不進行決戰。雖然曹魏軍團人數上占絕對優勢，但張癭去世後，曹魏陣營實在缺乏和魏延在戰場上相抗衡的指揮官，因此進行大會戰，並不見得有利。
他下令移師渭水南岸建立防禦營寨，主要目的在全力阻擋諸葛亮向東或向北的攻擊。
由於雙方仍如第一次對陣般的謹慎，五丈原上外馳內張，戰局暫時呈現膠著。
二月底，諸葛亮下令自己統率的主力部隊，在五丈原散開布陣，並沿著太白山下的丘陵地，進行屯田，準備長期性糧食的自給自足。
表麵上，諸葛亮顯得好整以暇、從容不迫，其實他的焦慮行為日漸明顯。據說，他自己兼任“品質管理”人員，每天審察木牛及流馬的運作成效，並親自改良損益連弩，審察二十杖以上的罪刑。顯然，諸葛亮是利用這種不用花太多腦筋的工作，來消耗時間、平緩心理的壓力。
三月，和諸葛亮同年的漢王朝末代皇帝——漢獻帝，在被罷黜十二年後，病死於許昌。享年五十四歲，結束他坎坷的政治生涯。
魏明帝曹轈，下令司馬懿堅守陣地，避開敵軍銳鋒，讓蜀漢大軍進退兩難，隻要他們陷入糧食不足的情況，便可輕易地擊敗之。
堅守戰略，已成了曹魏決策中心的共識。
不管諸葛亮如何地挑釁、示弱、引誘，司馬懿一律不理睬，對蜀軍的攻擊，一律以箭雨對付，兵士們一步也不離開營寨，倒讓諸葛亮真正束手無策了。
這段期間他寫了一封信，給他的兄長諸葛瑾表示： 瞻兒今年已八歲（虛歲），聰明又可愛，隻是稍嫌早熟了些，恐日後不成大器。
《諸葛亮集》中，收錄兩篇《誡子書》，一篇探討求學之道，一篇說明宴請賓客時飲酒的節製。想必是為養子諸葛喬（諸葛瑾次子，為諸葛亮養子，街亭之役殉職）所寫的，否則為剛滿六歲的兒子作此訓誡，有何意義？
不過，諸葛亮的屯田政策，作得相當成功。由於他治軍嚴明，屯田的士兵和當地百姓相處頗為融洽，《三國誌》上記載：“百姓安堵，軍無私焉！”加上原本的準備充裕，一時之間，蜀漢大軍的糧秣供應似乎沒有什麼問題。
守在營寨後麵的司馬懿，也想不出什麼方法對付，隻好向後方要求更多的支援，繼續堅守下去。
西線無戰事，東戰線倒熱鬧了起來。
三、孫權虛晃一招
五月間，孫權親率十萬大軍，攻擊曹魏最東邊的軍事重鎮合肥。
同時，諸葛瑾和陸遜也領軍進入江夏，出沔口，準備向襄陽進攻。
另外，孫詔、張承等也以少數人馬，布陣於廣陵、淮陰一帶。
蜀、吳同時北伐，曹魏政權麵臨空前未有的龐大壓力。
代替司馬懿指揮曹魏東戰線防務的是作戰經驗豐富、而且文武雙全的老軍頭滿寵。
滿寵在曹操時代便常膺重任，尤其富於獨立作戰能力，隻是魏國大軍這幾年大多調往關中，去對抗諸葛亮的連年北伐，致使滿寵能夠動用的軍力不多，加以防禦地區廣大，一時也感到非常頭痛。
經過審慎的評估，滿寵決定采取堅守策略，他下令各地守將封城，自己則率主力部隊，準備親自迎擊孫權的北上大軍，一方麵則向曹轈申請援助。
審視戰局，曹轈決定禦駕親征對抗孫權。
七月，滿寵募集敢死隊，突擊孫權的大本營，孫權侄兒孫泰殉職，吳軍遭到嚴重挫折，加上天氣炎熱，吳軍多數染病，又聽說曹轈親率三十萬大軍，已逼近約數百裏，孫權擔心硬戰對自己的軍隊不利，乃緊急下令撤軍。
孫詔在淮陰的部署，也因孫權的撤退，失去屏障，跟著退回長江以南。
荊州戰線的陸遜聞訊，立刻派遣親信韓扁，向孫權請示作戰計劃，不幸韓扁在途中，為魏軍斥候部隊俘虜。
諸葛瑾在前線聽到這個消息，大為恐慌，立刻派人向陸遜通報：“主上（指孫權）的大軍，已退回江南，賊人又抓到了韓扁，對我們目前的困境應了解頗多，看來還是趕快撤退吧！”
陸遜見到使者也不答話或回複，反而當著使者麵前，催人去做葑豆，還和部將們下棋、射箭，一點也不緊張。
使者回報諸葛瑾，諸葛瑾不禁感歎道：“伯言（陸遜字）一向器量大、多智略，想必早已有應對之策了。”乃親自前往陸遜處請教。
陸遜表示：“賊人既知主上退兵，沒有後顧之憂，自然會全力對付我們。目前他們已完全控製住險要據點，將斷我軍退路，這對我們是相當不利的。前進已不可能，退路又有截斷之危，處理不當，可能會全盤崩潰。因此目前最重要的是保持冷靜出奇兵以應變，才能夠脫困。如果現在急著退軍，賊人更會認定我們已心慌意亂，必前來相迎，這樣我們是非敗不可了。”
兩人商議反守為攻。
諸葛瑾負責指揮水軍，布陣於漢水險要之地。陸遜自己率領所有主力部隊，北上襄陽城進攻。荊北地區曹魏守將一向害怕陸遜，全部快速退回守城，不敢出擊。諸葛謹指揮船隊，進入漢水主流，陸遜也將其部隊，慢慢接近船隊。由於軍容整齊，曹魏軍不敢逼近，陸遜軍順利會合諸葛瑾後，快速撤離。行至白河口時，陸遜還假裝上岸狩獵，卻暗中派遣部將，襲擊曹魏江夏郡北方的新市、安隆及石陽，俘虜斬殺了千餘曹魏守軍，使東吳大軍在這次軍事行動中不致完全失敗，振奮了不少士氣。