航母激戰太平洋
1941年12月2日，斯普魯恩斯率部離開珍珠港，在哈爾西指揮下執行向威克島運送戰鬥機的任務，因而免遭珍珠港劫難。此後，數次率部為航空母艦特混艦隊護航。
1942年5月，哈爾西率第16特混艦隊返回珍珠港。正在策劃中途島戰役的尼米茲發現哈爾西為皮膚病所苦，必須住院治療。哈爾西力薦斯普魯恩斯接任第16特混艦隊司令，得到尼米茲批準。尼米茲還命令緊急搶修“約克敦”號航空母艦並以此為核心組建第17特混艦隊，由弗蘭克·弗萊徹海軍少將任司令。盡管尼米茲明令資深的弗萊徹負責中途島戰役的戰場指揮，但在實際作戰中兩支艦隊始終是獨立指揮和獨立作戰的。5月28日斯普魯恩斯率2艘航空母艦（“企業”號和“大黃蜂”號）、6艘巡洋艦和9艘驅逐艦離開珍珠港，於6月3日與弗萊徹在中途島東北的預定海域會合，等待與日本聯合艦隊交戰。
6月4日黎明，日本航空母艦艦隊司令南雲下令第1攻擊波轟炸中途島。因為不知道美國艦隊在附近，南雲為使第2攻擊波盡快出動，將原計劃對付航空母艦而攜帶魚雷的飛機全部改裝炸彈。正在此時，偵察機報告發現美國航空母艦，使南雲左右為難：第1攻擊波即將降落，需要補充油料和炸彈，第2攻擊波又需要重新換裝魚雷；保護航空母艦的戰鬥機即將耗盡油料。南雲下令一麵向北撤退，一麵接收飛機、換裝魚雷、補充油料，而卸下的炸彈就放置在航空母艦甲板上。
與此同時，注重空中搜索的斯普魯恩斯得到偵察機的報告：發現兩艘日本航空母艦，有大批飛機飛往中途島。斯普魯恩斯據此判斷出日機的返航時間，下令“企業”號和“大黃蜂”號航空母艦的艦載機從遠離日艦200海裏的地方全部起飛，突襲日本航空母艦。此舉被視為斯普魯恩斯的第一個重要決策。美軍先後有3個魚雷轟炸機中隊飛抵目標上空，但因沒有戰鬥機護航而攻擊失利，41架轟炸機當中隻有6架得以返回航空母艦。然而，南雲既沒有很好地組織空中偵察，又無法迅速派出戰鬥機，還忽略了重要的規律——魚雷轟炸機出現在哪裏，俯衝轟炸機就會隨之來臨。就在南雲的部分飛機在甲板上待命起飛的時候，斯普魯恩斯的俯衝轟炸機飛抵日本航空母艦的上空，弗萊徹的飛機隨後趕到。前者向著“赤城”號和“加賀”號航空母艦俯衝投彈，後者則向“蒼龍”號航空母艦俯衝。“赤城”號中彈後引起甲板上的炸彈爆炸，“加賀”號和“蒼龍”號亦中彈，陷入火海，先後沉沒。後來，斯普魯恩斯曾這樣談及此次行動：“某些作者讚揚我能夠準確地選擇日本航空母艦處於最不利的狀況——飛機甲板上擺滿已經補充油料、裝好彈藥、等待起飛的飛機——的時機去實施攻擊，其實，不是那麼回事。我自己認為唯一可以自詡的是，我十分敏感地意識到亟須采取出其不意的行動，並竭力要求在接近敵人後立即以我方的全部實力打擊敵航空母艦。”當天稍晚，脫逃的“飛龍”號航空母艦艦載機發現並擊毀了弗萊徹的“約克敦”號航空母艦，弗萊徹將指揮權移交給斯普魯恩斯。斯普魯恩斯北艦隊將迎麵而來的“飛龍”號航空母艦擊沉後即不顧上級的責備和參謀人員的反對而收回全部飛機，掉轉航向，迅速撤往中途島附近海域，午夜過後再率部西返，以便在天明時充分發揮艦載機的優勢，使山本通過夜戰複仇的計劃破產。此舉被視為斯普魯恩斯的第二個重要決策。在追擊過程中停止追擊，以免進入威克島日軍的空中勢力圈，使山本在空中勢力圈內與美國艦隊決戰以挽回敗局的企圖化為泡影。此舉被視為斯普魯恩斯的第3個重要決策。
中途島戰役之後，斯普魯恩斯於1942年6月調任太平洋艦隊參謀長。其時馬紹爾群島進攻計劃業已確定，但斯普魯恩斯認為美軍既缺乏馬紹爾防務情報，又缺乏兩棲作戰經驗，還是先攻占吉爾伯特群島較為有利。他的作戰計劃得到批準之後，斯普魯恩斯又周密考慮指揮官的選調、兵力兵器的配置和後勤保障的組織諸問題，還根據尼米茲的指示組建有著重要作用的機動勤務艦隊。他在參謀長任內晉升為海軍中將，與尼米茲同吃同住，共同探討戰爭指導和太平洋戰區的各期作戰行動，關係極為融洽。
1943年8月，斯普魯恩斯出任中太平洋艦隊司令，以“印第安納波利斯”號巡洋艦為旗艦，組織指揮吉爾伯特群島戰役。參戰部隊編組為5支特混艦隊，擁有11艘航空母艦，主要進攻馬金島和塔拉瓦島。11月20日，美軍在火力準備之後開始登陸作戰，遭到日軍的頑強抵抗。由於海軍炮擊時間太短對敵工事破壞不夠，空中突擊時機不當次數太少，兩棲登陸車輛太少且效果欠佳，通信裝備質量低劣，再加上沒有翼側和海潮的影響，美軍血戰3天才結束戰役，殲敵4000餘人。其中在塔拉瓦以傷亡3000餘人的代價殲敵3000餘人，有“可怕的塔拉瓦海灘”之說。斯普魯恩斯總結此役的經驗教訓，使兩棲作戰的理論與戰術得到重大發展。