我拿下了巴拿馬，運河區完全變成了我們的，巴拿馬共和國也全部在我們的勢力控製之下。
——（美）西奧多·羅斯福
1899年1月1日，在西班牙撤出後，古巴獲得了在美國軍事占領下的獨立。美國對古巴實行“統治而不兼並”的軍事占領製度。1900年9月，在美國總督倫納德·伍德（Leonard Wood）將軍的導演下，古巴召開製憲會議，製定了憲法並在法律上確認了美古關係。1901年6月12日，古巴又被迫將美國強加的《普拉特修正案》列入古巴憲法，規定美國有權幹預古巴內政和在關塔那摩建立美軍基地。1902年5月20日，美軍撤離古巴，古巴共和國成立。1903年，美國在古巴的關塔那摩和翁達灣建立了軍事基地。
1906年，不堪忍受美國控製與壓迫的古巴人民爆發8月起義，美軍重返古巴鎮壓起義，並再次實行軍事占領製度，直到1909年最後撤離。此後，美國又分別於1912年和1917年對古巴進行軍事幹涉，迫使古巴長期處於美國保護國的地位。
美西戰爭後，美國還根據與西班牙簽訂的條約，奪取了西班牙的殖民地——波多黎各。1900年4月12日，美國國會通過《福拉克法》，組建了統治波多黎各的專門委員會，包括一名總督和6名行政長官。並任命5名最高法官負責波多黎各的司法工作。1917年，波多黎各居民得到美國公民資格。
美國對拉美擴張的另一重要行徑，是強占巴拿馬運河（PanamaCanal）開鑿權。1899年3月30日，美國國會授權行政當局調查開鑿巴拿馬運河的可能性。1900年，美國國務卿海約翰與英國駐美大使龐斯福德簽訂了一個有關條約，但未獲國會批準。1901年11月18日，《海約翰-龐斯福德條約》（Hay-PauncefoteTreaty）再次簽訂，美國獲得了開鑿、管理和防衛中美洲運河的獨占權，同時容許其他國家的船隻因為和平目的而通過該運河。
1902年6月29日，西奧多·羅斯福總統批準修建巴拿馬運河。1903年1月22日，美國強迫哥倫比亞（Colombia）在其巴拿馬省劃出一條15英裏寬的地區，租給美國99年，用於開鑿運河。美國一次性付給哥倫比亞1000萬美元，以後每年另付25萬美元租金。哥倫比亞共和國以侵犯國家主權和補償太少為由拒絕了美國的要求。
11月3日，美國策動、並派遣軍艦支持巴拿馬省實行“獨立革命”（Panama Revolt）。次日，召開群眾大會，宣布巴拿馬省脫離哥倫比亞而獨立，由巴拿馬省省長、分離主義者曼努埃爾·阿馬多爾·格雷羅（Manuel Amador Guerrero，1833～1909）出任“巴拿馬共和國”（Republic of Panama）第一任總統。