蔣介石本來就想借故消滅新四軍，於發布限期北移手令之翌日，即密令顧祝同部署，若該軍“不遵令北渡，應立即將其解決，勿再寬容”。（見《皖南事變資料選》，第402頁）12月25日又密令顧祝同、上官雲相：在行動中要特別秘密、迅速，徹底消滅新四軍，不使漏網。1月8日，顧祝同又密令上官雲相，“務嚴令包圍於現地區，限電到十二小時內，一鼓而殲之。”（原件藏南京二檔館）葉挺、項英不明形勢，猶豫不決，不僅坐失突圍的時機，保住實力，而且正中蔣計，慘遭殲滅。
蔣介石原估計需經三個月戰鬥，才能殲滅新四軍，不料前後不過一個多禮拜。論功行賞，三十二集團軍司令上官長官獨得獎賞法幣五萬元（當時一個上校的月薪大約是一百二十元）。1月17日，蔣興奮之餘，斷然取消新四軍番號，並將葉挺交軍法審判。1月30日，對此事仍感滿意，在日記上寫道：
解決新四軍案，撤銷其番號，此為國民革命過程中之大事，其性質或甚於民國十五年3月20日中山艦事件也。（《蔣總統秘錄》，第2717頁）
他把此事與中山艦事件相提並論，甚有意思，有助於理解中山艦事件的性質，原來都是自我導演的反共狠招。不過，對他而言，皖南事變遠不如中山艦事件成功，並沒有把共產黨壓下去，甚至損人損己，完全得不償失。蔣介石自以為得計，卻忘了他以領導抗日的主帥，殲滅了一支於抗日有功的部隊，於理已經有虧。他的軍委會發言人說新四軍叛變，因他們要開往被敵人占領的京、滬、杭三角地區建立根據地，更是自失立場，被毛澤東譏為“替日本帝國主義盡忠”，被扣上外通日寇共同反共的帽子（見《毛澤東選集》第二卷，第734—735頁），給延安提供了一個向重慶做猛烈政治進攻的大題目，令蔣處處被動，一麵要鉗製國內輿論，另一麵又要向蘇、美、英各國解釋，弄得焦頭爛額。特務不準重慶出版的《新華日報》發表新四軍被圍殲的新聞，已見心虛，而周恩來在1月18日報紙第二版開天窗處，僅書“為江南死國難者誌哀”，在第三版開天窗處，題了四言四句：“千古奇冤，江南一葉；同室操戈，相煎何急？”反而轟動重慶，引起對中共更廣泛的同情。國民黨特務查禁報刊、捕打報童，反而愈描愈黑。蔣介石撤銷新四軍番號，更是失策！撤銷有什麼用？反而把新四軍“解放”了，不再隸屬於以蔣為首的國民革命軍序列。毛澤東於撤銷後的第三天，就以中共中央革命軍事委員會名義，命令陳毅代理新四軍軍長。該軍雖被殲滅六千餘人，但在華中與蘇南總共尚有九萬餘人，蔣介石完全管不著了，也不再提調往黃河以北的事了。事實上，毛澤東於皖南事變後，將江南的新四軍加上黃克誠部編了七個師，於1941年2月28日正式發布命令。不久又在華中建立三個戰略地區，正好讓紅軍在華中地區盡情發展。1949年5月，陳毅率領第三野戰軍攻占上海，並出任上海市長，譚震林出任浙江省主席，都是原新四軍人馬。即使在軍事上，蔣也是絕對得不償失的。
在政治上，毛澤東更是針鋒相對，攻勢淩厲，指責國民黨親日派策動反共高潮，欲與日本聯合“剿共”，“以內戰代抗戰、以投降代獨立、以分裂代團結、以黑暗代光明。其事至險、其計至毒”。（《毛澤東選集》第二卷，第731頁）這是相當嚴厲的指責，在這樣嚴厲的指責下，難怪蔣介石對日和談常常有心無力了。而毛澤東更進而提出十二條相逼，不僅要求認錯、取消“反動命令”，還要求釋放政治犯、廢止一黨專政、實行民主政治等。最有趣的是，毛還要求蔣“實行三民主義，服從總理遺囑”，表示蔣既未實行，亦未服從。
在中共強大的政治攻勢以及中外輿論壓力下，蔣介石在1月27日公開表示，“絕不致因製裁叛逆而引起內戰”，意思是不會為此與中共決裂，並強調不會像汪精衛那樣破壞抗戰，出賣民族，口氣已經改攻為守了。3月1日國民參政院將閉幕，中共參政員七人聲稱皖南事變善後辦法未定奪前，拒絕出席，又給蔣介石出了難題。蔣於3月8日會上保證“以後絕無剿共軍事”，並“誠懇地向毛澤東、董必武等參政員勸勉”，並選舉董必武為常駐參政員，以及釋放被國民黨第十六軍扣留的八路軍李華等二十五人。3月14日蔣還特別請周恩來夫婦吃午飯。（見唐縱《在蔣介石身邊八年》，第198頁）此一發展促使毛澤東於3月12日致電周恩來時，徑罵蔣介石“這個大流氓，實際是欺軟怕硬的”。中山艦事件使蔣介石的反共潮得逞，但新四軍事件不僅未得逞，反而更加倒退，他想統一的軍令、政令，更加無望了。
很多人認為皖南事變終結了國共合作，甚至說毛澤東因共產國際壓力才同意抗日統一戰線，正好乘此機會終結，真是笑話！蔣不要決裂，毛為何要決裂？難道希望蔣日和談成功，聯合起來“剿共”嗎？毛因皖南事變對重慶做猛烈的政治攻擊，抓住“理”字不放，然而攻擊之餘，他不指名蔣，隻稱“親日派”，而且以“實行三民主義，服從總理遺囑”以及保衛民族國家為說，顯然留下餘地。毛澤東在這場鬥爭中，運籌帷幄而決勝千裏，“有理、有讓、有利”，確是高招。“江南一葉”的凋零，給延安獲得廣泛的同情與支持，此一政治資本的利息也滾滾而來。
1943年5月下旬，共產國際忽然解散，蔣介石以為共產主義完蛋了，乘機再度招降中共，哪知就毛澤東而言，沒有了共產國際，猶如少了一個管頭管腳的“婆婆”，反而成了天外無天的中共首腦，有了最後決定之權，蔣介石又打錯了如意算盤。