當時桓玄密報桓偉作為內應，但桓偉遑恐，更向殷仲堪自首，於是被殷仲堪擄為人質，並命其寫信給桓玄，在信中苦勸桓玄罷兵，不過桓玄不為所動，自度桓偉必因殷仲堪優柔寡斷、常慮兒子的性格而無危險。殷仲堪亦派殷遹率七千水軍至西江口，桓玄派郭銓和苻宏擊敗他；及後殷仲堪又派楊廣及殷道護進攻，桓玄再在楊口擊敗他們，直逼至離江陵二十裏的零口，震動江陵。後楊佺期自襄陽來攻，桓玄一度退後避其鋒銳，但終大敗楊佺期，及後由部將馮該並追獲及殺掉他。殷仲堪出奔，又被馮該追獲，及後被桓玄逼令自殺。
桓玄年末消滅了楊佺期和殷仲堪，於是在次年（公元400年）向朝廷求領荊江二州刺史。朝廷下詔以桓玄都督荊司雍秦梁益寧七州諸軍事、後將軍、荊州刺史、假節；另以桓偉為江州刺史。但桓玄堅持要由自己領江州刺史，朝廷唯有讓桓玄加都督江州及揚州豫州共八郡諸軍事，領江州刺史；桓玄又以桓偉為雍州刺史，朝廷礙於當時孫恩叛亂惡化，不能違抗。桓玄於是趁機在荊州任用腹心，訓練兵馬，並屢次請求討伐孫恩，但都被朝廷阻止。
隆安五年（401年），孫恩循海道進攻京口，逼近建康，桓玄聲稱勤王起兵，實際是想渾水摸魚，於是司馬元顯在孫恩北走遠離京師後下詔命桓玄解嚴。不過，桓玄當時完全控製了其轄區，不但作出調桓偉為江州、鎮守夏口，又以司馬刁暢督八郡、鎮守襄陽，桓振、皇甫敷、馮該等駐湓口等軍事調動，更建立了武寧郡和綏安郡分別安置遷徙的蠻族以及招集的流民。朝廷曾下詔征廣州刺史刁逵和豫章太守郭昶之，亦被桓玄所留。
元興元年（402年），司馬元顯下令討伐桓玄，桓玄在京的堂兄桓石生密報給他。當時桓玄已封鎖長江漕運，令東土饑乏，又因孫恩之亂未平，故以為司馬元顯無力討伐，便一直在荊州等待時機，蓄勢待發。然而收到桓石生的通報後，桓玄甚懼，打算堅守江陵。不過卞範之卻勸桓玄出兵東下，以桓玄的威名和軍力，令其土崩瓦解；反不應主動示弱於人。桓玄於是留桓偉守江陵，親自率兵東下。桓玄初仍憂他抗拒朝命，害怕手下士兵都不會為他所用，然而過了尋陽仍未見朝廷軍隊，於是十分高興，士氣亦上升，移檄上奏司馬元顯之罪。桓玄到姑孰時，派馮該等擊敗並俘獲豫州刺史司馬尚之，並奪取了曆陽（今安徽和縣）。當時司馬元顯因畏懼，登船而未敢出兵，而劉牢之因擔憂擊敗桓玄後會不容於司馬元顯，竟與其手下北府軍向桓玄投降。桓玄逼近建康，司馬元顯試圖守城但潰敗。桓玄入京後，稱詔解嚴，並以自己總掌國事，受命侍中、都督中外諸軍事、丞相、錄尚書事、揚州牧，領徐州刺史，加假黃鉞、羽葆鼓吹、班劍二十人。
請看下一講：廢帝自立（下）