1936年，周璿在《花燭之夜》、《化身姑娘》、《百寶圖》、《喜臨門》和《狂歡之夜》等多部影片中扮演角色，表現令人滿意。也就在這年春天，情竇初開的周璿投入了嚴華的懷抱。
1937年春天，明星影片公司籌拍《馬路天使》，這部影片的編劇和導演袁牧之頗具膽識和創新精神，他定好了男主角趙丹，卻一時間找不到合適的女主角人選。他想來想去，“金嗓子”周璿能唱又能演，何不讓她來試試鏡？不試不知道，一試心頭笑，《馬路天使》一片的女主角非周璿而莫屬。事實證明，袁牧之沒有看走眼，開機後，周璿理解人物，進入角色的速度出奇地快，把不幸的歌女小紅演活了，演絕了。片中的插曲《天涯歌女》、《四季歌》更是被她唱得極為動情，深深地感染了觀眾，一時間成為無人不知、無人不曉的流行歌曲，風靡全國，她“金嗓子”的美名從此確立。
上海“孤島”時期，周璿紅極一時，她為國華影片公司主演了多部電影，又灌錄了多張唱片，成為令人矚目的影、歌兩棲明星和國華的兩根台柱子之一（另一根是周曼華）。國華的老板生財有道，與上海灘的地頭蛇陳世昌和楊順銓頗有淵源，又有一班汪偽要員、社會聞人大力捧場，自然是後來居上，將明星、聯華、天一等公司比得黯然失色。在國華旗下，周璿身價未見增加，但名頭越來越響。
當年，國華的老板惟利是圖，拍電影根本不講究藝術性，由於惡性競爭，一部《三笑》竟隻用七天七夜連軸轉就拍成了，其粗製濫造可想而知。周璿在這樣毫無藝術價值的軟性爛片中出任主角，無疑是可悲的。針對國華老板的壓榨，周璿玩過“人間蒸發”，但她勢單力孤，終究鬥不過電影界吃人不吐骨頭的惡勢力。國華老板最見效的一招便是設計破壞了周璿與嚴華苦心經營的小家庭，使周璿從此失去了可靠的精神支柱。當時，小報上登出過這樣的新聞，標題是：“惡丈夫有意施虐，‘金嗓子’無辜受害。”內容為：“大明星周璿因一時口角，不堪忍受其丈夫嚴華的侮辱，昨晚借寓於一家旅館，含憤服毒自殺，幸為茶房覺察，及早搶救，方免於難。”事情的真相其實是：周璿與演員韓非擦出了愛情火花，嚴華在怒火和妒火交攻之下打了越軌的妻子一記重重的耳光。所謂的“服毒自殺事件”隻不過是報紙無中生有，故意抖出的猛料。其後，周璿與韓非私奔，嚴華聘請律師，以“卷逃”的罪名訴諸法律，他們的感情終於走到末路，降至冰點，縱有起死回生的機會，也決不可能破鏡重圓。
1941年到1945年，由於周璿缺乏主見，任人擺布，其演藝事業急轉直下，她主演的那些“多情妹愛上薄情郎”、“癡心女遇到負心漢”之類的爛片，思想陳腐，格調惡俗，一個勁兒地投合市井趣味，雖然叫座，卻根本談不上有多少藝術創新可言，惟有卜萬蒼執導的《紅樓夢》（周璿飾演林黛玉）是個例外。抗戰勝利後，周璿的演藝事業一度大有起色，不論是她在《憶江南》中兼飾性格迥異的姐妹二角，還是在《清宮秘史》中飾演珍妃，都受到了廣泛的好評。茅盾便曾誇讚她的表演“頗有分寸，難能可貴”。令人痛惜的是，由於周璿的個人感情一再受挫，精神疾患日益加重，五十年代初她正當盛年便像一顆閃亮的流星淡出了影壇。
有人說：“盡管周璿的演藝生涯曾一度大紅大紫，但感情生活卻有如《天涯歌女》一曲所唱的那樣，‘天涯呀海角，覓呀覓知音’，其過程簡直就要用李清照的詞句‘尋尋覓覓——冷冷清清——淒淒慘慘戚戚’去形容。”周璿太命苦，她總是遇人不淑，老板吸她的血，丈夫和情人不領她的情，她那副林黛玉似的身子骨如何應付得了？嚴華、韓非和石揮（被觀眾譽為“話劇皇帝”）還馬馬虎虎，後來周璿放出“決不與圈內人成配偶，談戀愛向外發展”的口風，她立刻就患上了“雪盲症”，愛上了“拆白黨”朱懷德，這位商人工於心計，比周璿更會演戲，他熱情裏透著虛假，老練中藏著奸詐，最終利用周璿對他的輕信，騙取了她大部分財產，將她收拾得毛羽零落，精神分裂。
作曲家陳歌辛與周璿有過多次合作的經曆，非常了解周璿的身世和為人。有一回，他與文工團音樂創作班的學員談及“金嗓子”在感情上一敗塗地，不無惋惜地說：“璿子很聰明，心腸也好，隻可惜視力不佳！”學員們感到奇怪，問道：“周璿的眼睛不是水汪汪的嗎？”到了這會兒，陳歌辛便不再賣關子，他當眾抖開包袱：“這隻是個比喻而已，我是說她老看錯人，不是受騙，就是上當。”誠然，周璿藝術天賦極高，卻讀書太少，閱世不深，與人打交道時毫無城府，她長期被一群螞蟥和水蛭包圍，不失血受罪又能如何？