於是，漢高帝親自統率大軍向東進發，留守的大臣們，都相送到郊外的霸上。留侯張良當時患病，也強撐著起身相送到曲郵（今陝西臨潼縣東），對漢高帝說：“我本應隨從，無奈病太重了；楚人勇猛凶悍，望皇上不要與楚人爭鋒。”接著張良又趁機向皇上說：“應任命太子為將軍，監領關中的部隊。”
“子房，您雖病重，也要盡力地輔佐太子啊！”高帝也向張良囑托說。
當時，叔孫通任太子太傅，留侯張良兼任太子少傅職務。
英布舉兵造反後，果然像薛公所說的那樣，向東進攻荊國。荊王劉賈與英布的部隊交戰，未能取勝，逃往富陵（今江蘇盱眙縣東北），被英布的軍隊所殺。荊王的部隊都被英布所劫持，英布又渡過淮河進攻楚國。楚國發兵與英布在徐（今江蘇洪泗縣南）、僮（今安徽泗縣東北）之間交戰。楚國把軍隊分為3支部隊作戰，想要以此來相互支援，出奇製勝。有人向楚國將領建議：“英布善於用兵，百姓向來都畏懼他。況且兵法上說：諸侯在自己的國土上同敵人作戰，稍有不利便容易逃散。如今把部隊分為3支，他們打垮我們一支。其餘的兩支便都會逃跑，哪裏會相互救援？”楚國將領沒有聽取這一建議。英布果然擊潰其中的一支部隊，其他兩支部隊也都隨之瓦解了。
英布乘勝向西推進，在蘄縣（今安徽宿州市）西麵與漢高帝所統率的大軍相遇於會鞍（鄉名，在今安徽宿縣東南）。英布所統率的部隊十分精銳，高帝固守於庸城。在壁壘之上，高帝嘹望英布列陣如同項羽的軍陣，這勾起他十多年前與項羽爭戰時令人膽戰心寒的一幕幕往事，心裏很是厭惡。漢軍的壁壘與英布的軍陣相距頗近，當英布布陣完畢後，在陣前抬頭向漢軍壁壘望去，恰好同城樓上的漢高帝打個照麵。漢高帝似乎帶有幾分深情地高聲向英布喊道：“將軍何苦要造反？”漢高帝這句明知故問、言不由衷的問話，意在瓦解英布和他部下將士的士氣，而正在氣頭上的英布卻愚蠢而魯莽地正中高帝的計策，喊道：“想做皇帝罷了。”
漢高帝也沒有想到英布竟會如此蔑視地回答，便破口大罵英布。英布的這句話，不僅激怒了漢高帝，高帝部下的一些老將們也被英布的蔑視所激怒，況且這又是在皇帝麵前逞能立功的大好機會，因而壁壘上漢軍將士個個義憤填膺，在高帝的命令下達後，一齊以排山倒海之勢衝向英布的軍陣。
英布的精銳部隊是漢軍不可以比擬的，他所布的軍陣也無可挑剔，然而漢軍的士氣高漲，而自己軍隊的士氣卻是一如平常，因而交鋒之後，英布的軍隊立即被衝垮，兵敗如山倒。在漢軍勇猛的攻擊下，英布的部隊節節敗退，潰不成軍，遭到了慘重的失敗。
英布在舉兵反叛後，已占有荊國、楚國，形勢對他是頗為有利的。然而，他沒有料到與漢高帝所統領的東征大軍一交鋒便遭到如此慘重的失敗。在形勢不利的情況下，英布沒有向荊國、楚國撤退，以便尋找機會再與漢軍交戰，而是像薛公所預料的那樣，選擇了向南退走的下策。英布兵敗後渡過淮河向南撤退，撤退中曾多次停下來倉促地與漢軍交戰，但總是不順利，一直未能站穩腳跟，而且部下的將士即他的精銳部隊也已損失殆盡，最後隻帶領百餘人逃到長江以南。
長江畢竟是一道天塹，漢軍追擊到長江北岸，一時無法渡江繼續追擊。
英布在走投無路的情況下，他像薛公所預料的那樣去投奔長沙王，以為這是他唯一的生路。英布投奔長沙王，是因為當年陳勝、吳廣首倡反秦之時，英布曾投奔吳芮，共同起兵反秦。當時，吳芮還把女兒嫁給英布為妻。秦帝國滅亡後，項羽封吳芮為衡山王，封英布為九江王。楚漢戰爭爆發後，英布叛楚歸附漢王，項羽把英布的這位妻子殺害了。當英布兵敗投奔長沙時，吳芮早已死去，嗣立的是長沙哀王吳回（一說是長沙成王吳臣）。
長沙哀王吳回對英布沒有什麼好感，關係亦不密切。他見英布帶領百餘人亡命而來，怎肯為收留他一人而惹怒大漢皇帝，危害自身。於是，長沙哀王讓人欺騙英布，假裝同他一道逃跑，引誘他逃往南越。英布信以為真，跟隨著逃到了番陽（今江西波陽縣東）。番陽人在茲鄉（波陽縣境內鄉名）的一個農家田舍中將英布殺死。這位在秦漢之際勇冠三軍、戰功赫赫的一代梟將，如此地結束了自己的一生。反叛漢王朝的英布終於被滅掉了。
就在漢高帝親自統率大軍東征英布時，從前線多次派使者回京詢問相國蕭何都在做些什麼。蕭何因為皇上統兵在外作戰，自己便盡力地勸勉撫恤百姓，將所有的家財都捐獻出來資助軍費，像討伐陳豨時所做的那樣。這時，有位客人提醒蕭何說：
“相國，您不久就要遭到滅族了。在群臣中，您的職位是相國，功勞第一，難道還可以再往上增加嗎？然而，您自從當初進入關中，就深得民心，至今已有十多年了，百姓們都親附於您，您還是在那裏孜孜不倦地為民眾辦事，取得民眾的愛戴。皇上之所以派人多次打聽您的情況，是怕您以關中搖撼漢室啊。為您著想，您為什麼不多買些田地，發放一些低利息貸款來玷汙自己的聲譽，以表明自己想做一個富家翁，而不是想要爭取民心，攫取更大的權力，如此皇上對您就放心了。”
蕭何采納了客人的這個建議，皇上得知後大為高興。
漢高帝東征英布，凱旋歸來。臨近長安，便有百姓攔路向皇帝上書，告發相國用賤價強購百姓的民田和房產，價值數千萬。其實，這事皇帝早已知曉。高帝回到長安後，蕭何拜見高帝，高帝笑著說：
“相國您就是這樣利民嗎？”
說著，高帝便把路上收到的百姓們控告蕭何的上書交給他，向他說道：“您自己向百姓謝罪去吧！”
蕭何的強買民田，是聽從客人的勸告，為的是使皇上免生懷疑，他是為保全自身而違心這樣做的。如今皇上責怪下來，他認為這是罪有應得，也不感到委曲。非但不委曲，反而為皇上如此關心百姓疾苦而感到高興。關心百姓疾苦，是蕭何任丞相、相國以來，十多年中一直盤旋於腦海中的主題之一，從不曾有過懈怠。今日皇上既然以與民爭利責怪自己，何不趁機請皇上開放上林苑——這是蕭何在心中考慮已久的事，過去一直未敢向皇上正式提出。於是，蕭何趁此機會為百姓向皇上請求說：“長安土地狹窄，上林苑中有很多空閑的土地，大都舍棄荒蕪，望陛下能下令允許百姓入苑耕種，隻收糧食，留下禾杆、麥秸作為飼養皇家禽獸的飼料。”