陛下即位初年，敬一箴心，冠履分辨，天下欣然。望治未久，而妄念牽之，謬謂長生可得，一意修玄，二十餘年，不視朝政，法紀弛矣，推廣事例，名器濫矣，二王不相見，人以為薄於父子，以猜疑誹謗戮辱臣下，人以為薄於君臣，樂西苑而不返，人以為薄於夫婦。吏貪官橫，民不聊生，水旱無時，盜賊滋熾，陛下試思今日天下為何如乎？古者人君有過，賴臣工匡弼，今乃修齋建醮，相率進香，仙桃天藥，同詞表賀，建宮築室，則將作謁力經營，購香市寶，則度支差求四出。陛下誤舉之，而諸臣誤順之，無一人肯為陛下言者，諛之甚也。自古聖賢垂訓，未聞有所謂長生之說，陛下師事陶仲文，仲文則既死矣，彼不長生，而陛下何獨求之？誠一旦幡然悔悟，日禦正朝，與諸臣講求天下利病，洗數十年之積誤，使諸臣亦得自洗數十年阿君之恥，天下何憂不治？萬事何憂不理？此在陛下一振作間而已。
世宗覽到此處，竟致怒氣直衝，將奏本擲至地上，顧語內侍道：“豎子妄言，快與朕拿住此人，不要放走了他！”太監黃錦，方在帝側，即還奏道：“聞此人上疏時，已預買棺木，與妻子訣別，僮仆等亦皆遣散，坐待斧鉞，決不遁走的。”當下傳旨，命將海瑞係獄。錦衣衛奉命去後，黃錦複將原疏撿起，仍置座右，世宗取疏重讀，不覺心有所觸，默念藍田玉、胡大順等，都是假藥為名，蒙蔽朕躬，海瑞所言，亦有足取。遂自言自語道：“這人可擬比幹，但朕確非商紂呢？”相去無幾。自是世宗遂患痼疾，漸將批奏事擱起。自四十四年孟冬，心常煩懣，直到次年正月，服藥無效，病反加重。這是仙藥的靈效。意欲往幸承天，親謁顯陵，取藥服氣，遂召徐階入見，問明可否？階勸帝保重，不可輕出。世宗又道：“朕覺得自己煩躁，不願理事，因此欲閑遊散悶。倘恐朕出外後，京都震動，朕卻有一法在此。裕王年已及壯，不妨指日內禪，此後朕無所牽累，便好逍遙自在了。”階又奏稱：“龍體違和，但教保養得宜，自可告痊，內禪一事，暫從緩議為是。”世宗又道：“卿不聞海瑞詈朕麼？朕不自謹惜，致此病因，若使朕得禦便殿，坐決機宜，何至被他毀謗呢。”始終是惡聞直言。階複奏道：“海瑞語多愚戇，心尚可諒，還乞陛下格外恕他！”瑞之不死，賴有此言。世宗歎道：“朕也不願多殺諫臣了。”階退出後，法司奏稱海瑞訕上，罪應論死，世宗略略一瞧，便即擱過一邊，並不加批，瑞因得緩死。
轉眼間已是暮春，徐階薦吏部尚書郭樸，及禮部尚書高拱，可任閣事。於是命樸兼武英殿大學士，拱兼文淵閣大學士，既而自夏入秋，世宗痼疾愈深，氣喘麵赤，腹脹便閉。求仙結果，如是而已。乃自西苑還入大內。太醫等輪流診治，無可挽回，延至冬季，竟崩於乾清宮，享壽六十，當由徐階草就遺詔，頒示中外道：
朕奉宗廟四十五年，享國長久，累朝未有，一念惓惓，惟敬天勤民是務，隻緣多病，過求長生，遂致奸人誑惑，自今建言得罪諸臣，存者召用，歿者恤錄，現在監者即釋複職，特此遺諭！
遺詔一下，朝野吏民，無不感激涕零，獨郭樸、高拱兩閣臣，以階不與共謀，未免怏怏。樸語拱道：“徐公手草遺詔，訕謗先帝，若照律例上定罪，不就要處斬麼？”嗣是兩人與階有隙，免不得彼此齟齬，後文再表。
且說世宗既崩，承襲大統的嗣皇，當然輪著裕王載垕。王公大臣，遂車載垕即位，大赦天下，以明年為隆慶元年，是謂穆宗。上皇考尊諡為肅皇帝，廟號世宗，追尊生母杜氏為孝恪皇太後，立繼妃陳氏為皇後。先是裕王元妃李氏，生一子翊，五歲即殤，李妃隨逝，以陳氏為繼妃，追諡李妃為孝懿皇後，翊為憲懷太子。凡先朝政令，未盡合宜，悉奉遺詔酌改，逮方士王金、陶仿、申世文、劉文彬、高守中、陶世恩下獄，一並處死。釋戶部主事海瑞於獄。瑞自下獄後，早拚一死，世宗崩逝的消息，絲毫不及聞知，隻有提牢主事，已得風聞，並因宮中發出遺詔，有開釋言官等語，科知海瑞必然脫罪，且見重用，此人頗有特識。乃特設酒饌，攜入獄中，邀瑞共飲。瑞見提牢官如此厚待，自疑將赴西市，倒也並不恐懼，依舊談笑飲啖。酒至半酣，與提牢官訣別，托他看顧妻子。提牢官笑道：“今日兄弟薄具東道，非與先生送死，乃預賀先生得官呢。”海瑞不禁詫異，急問情由。提牢官起身離座，低聲語瑞道：“宮車已晏駕，先生不日將大用了。”瑞驚起道：“此話可真麼？”提牢官道：“什麼不真！今已有遺詔下來，凡建言得罪諸官，存者召用，歿者恤錄，現在監者釋出複職。”瑞不待說畢，即丟了酒杯，大哭道：“哀哉先皇！痛哉先皇！”兩語出口，哇的一聲，將所食的肴饌，盡行吐出，狼藉滿地，頓時暈倒獄中，良久方蘇。複從夜間哭到天明。知將死而反恣啖，聞駕崩而反慟哭，如此舉動，似出情理之外。人謂海瑞忠君，吾謂此處亦未免矯強。果然釋獄詔下，提牢官拱手稱賀。瑞徐徐出獄，入朝謝恩。詔複原官，越數日，複擢遷大理寺丞。過了三年，除僉都禦史，巡撫應天等府。