敦煌地區明王朝罕東衛，成立於洪武三十年(公元1397年），由罕東部落酋長嗩南吉剌思擔任指揮僉事，衛址約在今敦煌市南湖鄉和肅北蒙古族自治縣一帶。氷樂初，嗩南吉剌思偕其兄答力襲入朝，被明王耕封為嗩南吉剌思指揮使，並授答力襲為指揮同知。罕東衛南連接青海、西藏，西與新疆(西域)關係密切，明王朝為此特別注意這一地區的安定平穩。
從永樂八年(公元1410年)到永樂二十二年(公元1424年)之間，明成祖曾親自率兵五次出塞，先後打敗了本雅失裏、阿魯台和馬哈木的蒙古騎兵，使韃靼、瓦剌西部統治者都遭受到很大的挫折。
明朝政府為了防止蒙古的侵擾終明之世，邊防甚重，東起鴨綠，西抵嘉峪，綿亙萬裏，分地守禦”，積極在沿邊修繕長城。
同時，在漢族人的影響下，更多的蒙古人開始了農業定居的生活到了明代後期，蒙漢商業往來更加頻繁。這對北部邊地和西北邊地人民在當時困難條件下的生存和發展有一定的積極意義。
明敦煌地區沙州衛，成立於永樂二年(公元1404年），由原駐敦煌的蒙古部落酋長困即來和買住二人任指揮使，衛址在沙州故城。明正統五年(公元年），沙州指揮使困即來去世，由其子喃哥襲任指揮使，與明王朝始終保持朝貢關係。但到正統十三年(公元1448年），喃哥兄弟間相互爭奪權利，引起部眾不滿，欲各自逃散異地。在此種情況下，甘肅鎮將任禮派遺都指揮毛哈剌，前來沙州安撫其眾，勸其安守沙州，勿持異端。喃哥和嗩南兄弟表麵上雖表示歸順，但暗中卻伺機率眾西投瓦剌。任禮趁其舉棋不定、軍心渙散之機，帶重兵收複沙州。時嗩南已率少數部眾逃奔瓦剌，對喃哥部眾共200餘戶，計1230餘口，全部讓其遷入塞內，耕牧於甘州一帶，沙州衛遂廢。
明英宗正統初，原駐牧於今安西縣境內的罕東蒙古部，因部落內部矛盾發生激烈爭鬥，其頭人奄章率其眾逃居沙州地耕牧。以後借其優越的自然環境，經過多年的艱苦經營，部落日益繁盛，逐漸脫離了罕東統屬。到奄章子班麻思結時，猶居沙州而不還。“朝廷屢勒還本衛，不奉命。正統中沙州全部內徙(甘州後，思結遂盡有其地。”自此，沙州即為罕東蒙古部駐牧。明成化十五年（公元1479年），吐魯番貴族攻陷哈密，沙州麵臨新的威脅，罕東指揮使班麻思結之孫隻克，上書明朝廷請自立一衛，和吐魯番相抗衡。明政府準其所請，命其在沙州故城建立罕東左衛，授隻克為都指揮使，習慣上仍被稱為沙州衛。
明朝中葉，西北等地往往是“商賈罕至”，甚至“五穀財物無所售”，或“不能盡售”。有的城市除定期的市集之外，“餘日則若五墟”。
畏吾爾（亦作畏兀兒，即今維吾爾族）是明代居住在新疆地區的一個主要民族。在明初已普遍改信了伊斯蘭教。畏吾兒族地區的封建主之間常常相互爭戰，敦煌近鄰的哈密等地經常又遭受蒙古舊部瓦剌等的侵擾。
景泰時，吐魯番勢力強大，攻占哈密城，合並了敦煌、安西二州，兵鋒直指嘉峪關內的酒泉、張掖等地。從此明朝政府對西北邊疆地區和西域的控製日益鬆弛，不得不在嘉靖八年(公元1529年)放棄了哈密。但是當時敦煌、哈密仍然是通向“西域之襟喉”，經過這裏來北京和甘肅等地貿易的使者，始終沒有中斷。
畏吾兒人善於經營商業貿易，他們或“行賈諸番”，或隨同使者經敦煌及河西走廊地區來內地貿易，有些人並久留不歸，與漢人友好相處，經常往來。另一方麵，畏吾兒族地區也有很多漢人，他們大都是被蒙古統治者擄掠和轉賣而來的，也有一部分是在經濟文化往來中、在商業貿易中留居畏吾兒的。當時，有許多原居敦煌的漢人流落、遷徙於畏吾兒各地，對其政治、經濟、文化的發展起了一定的推動作用。
明弘治十七年(公元1504年），瓦剌和安定部聯合舉兵大肆侵擾搶掠敦煌地區人畜，沙州指揮使隻克勢弱屢挫不能自保，派人赴嘉峪關求救明政府即撥糧賑濟，並宣諭：安定、瓦剌“二部解仇息爭，不得構兵招釁”。可見明王朝已減弱了經營沙州、交通西域的興趣和力量，自此以後，沙州遂多事。正德中吐魯番再據哈密，沙州經常遭侵擾搶掠。此時隻克去世，其子乞台執掌沙州衛事，加之沙州屢遭瓦剌、安定和吐魯番的侵擾劫掠，勢力衰弱不振，難以抵禦吐魯番的力量。明正德十一年(公元1516年），乞台無奈隻得求請明政府批準，率部分部眾遷入肅州（酒泉）塞內耕牧，以保部族人等平安》
乞台部下貼木哥和土巴二人，當時不願離開水草豐美、利於農牧的沙州，降附於吐魯番貴族，以求得生存和發展。但吐魯番貴族對其橫征暴斂太甚，每年要沙州交獻婦女，交納大批牛馬。貼木哥和土巴無法忍受這種苛罰，於嘉靖七年（公元1528年）率部眾4500餘人，遷徙至嘉峪關內駐牧，沙州就被吐魯番完全占據，進行直接的統轄了。