《後漢書班超傳》載，班超“壯年竭忠孝於沙漠”，西域既定，年已七十，衰老被病，深恐“疲老捐死於曠野”，思歸故裏，乃上書請回，其書曰臣不敢望到酒泉郡，但願生入玉門關”。和帝感其英雄垂暮之語，征超還。和帝永元十四年（公元102年）八月，班超終從遙遠的西域回到了別離31年的洛陽故土，次月病卒。舊傳敦煌沙州故城西，曾有班超當年所掘大井數眼，“深不見底”。古城內還有“塞柳屯名繼父風”的班勇當年駐節敦煌西域副校尉府遺址。
二、東漢通過敦煌的中西關係
班超東返病卒以後，由於繼任西域都護任尚等庸劣無能，曾一度使西域與內地的聯係再次中斷20餘年。北匈奴的各種勢力又糾合於一起，再次乘機征服了西域各國並不時威脅敦煌。漢安帝元初六年(公元119年），敦煌太守曹宗為抑止匈奴勢力的侵擾和進一步擴張，派遣長史敦煌人索班率兵千餘人進屯伊吾，招撫車師前王及鄯善王降漢，暫時恢複了西域與中原的關係。此時，班超之子班勇承繼父親遺誌，力主設置西域副校尉駐敦煌，未及實行，細奴與車師連兵屢寇邊境，並殺敦煌長史索班等，朝廷內部閉關之議占了上風，班勇之議遂罷。公元122年，敦煌太守張避冒死上書，苦諫不能放棄西域，封閉玉門關、陽關，認為“失西域，則河西不能自存”，尚書陳忠也上書陳辭河西即危，不得不救”，“敦煌孤危，遠來告急，複不輔助，內無以慰勞吏民，外無以威示百蠻。臣以為敦煌宜置校尉，案舊增四郡屯兵，以西撫諸國”。漢安帝納其議，於是以班勇為西域長史，將弛刑士500人，出屯柳中（今新疆鄯善縣西）。安帝延光三年(公元124年），龜茲王率同其屬國姑墨、溫宿來降，班勇發龜茲等國之兵萬餘進擊匈奴伊蠡王，收複車師前部。次年，班勇再發敦煌、張掖、酒泉三郡兵6000騎及鄯善、疏勒、車師前部兵，進攻車師後部，斬其王及匈奴使者於索班被害處。再次年，班勇進軍天山以北準噶爾高原，平車師六國，追擊匈奴呼衍王，俘單於從兄，降其眾2萬餘人。第四年，班勇發諸國兵4萬餘人，會同敦煌太守張朗率河西四郡兵3000人，分南北兩道進軍平定了焉耆。西域全部內附，中西交通交流再次暢通無阻。
漢永和三年（公元138年），北匈奴再次東來侵擾劫掠，敦煌太守裴岑率領郡兵3000人前往西域進剿，大獲全勝於蒲類海。在今日巴裏坤城，還聳立著裴岑所樹立的勝利紀念碑。徐鬆《西域水道記》載《裴岑紀功碑》文說廣惟漢永和二年八月，敦煌太守雲中裴岑，將郡兵三千，誅呼衍王等，斬馘部眾，克敵全師，除西域之災，蠲四郡之害，邊境艾安，振威到此，立海祠以表萬世。”桓帝元嘉元年(公元151年）呼衍王再寇伊吾，伊吾屯兵損失慘重，敦煌太守司馬達又率敦煌、酒泉、張掖屬國吏士4000餘人前往救援，驅逐匈奴殘部，使其向西遠遁。此時的敦煌不僅是西域通向中原的重要門戶，而且是漢王朝統轄西域、維護中西交通交流的軍事政治中心。
東漢時的中西國際貿易，最重要的市場，還是中原和西域的貿易，中原、西域和中亞的貿易。當時，一批一枇的駱駝隊，隨著中原商人們的腳步，經過西北貿易基地敦煌，通過一望無際的鹽澤大沙漠，通過吐魯番盆地，沿著天山南麓和北麓，沿著昆侖山的北麓，緩慢而又堅定地西進，帕米爾高原的雪山中，中亞的原野上，到處都有販賣中國絲綢的中原商人和西域商人。中亞的許多城市裏，大月氏的商人，印度的商人，安息、羅馬的商人不斷地增多，一些佛教寺院也開始隨商業的發展出現了。
在中原商業西進，中國的手工業製造品，特別是西方人喜好的絲織物大量進入西方市場時，中亞和印度的商人也紛紛來到中國。根據斯坦因的報告和他在敦煌周圍地區發現的許多希臘、羅馬式藝術品，可以證明當時的羅馬商人似已到達中國西部。