在這場戰役中，顯如還動員了紀州的雜賀眾。所謂雜賀眾，是以紀川河口一帶為根據地的土豪集團，他們從事農業、漁業、海運，還到各國當雇傭兵，因此擁有大量的鐵炮。他們很早就皈依淨土真宗，成為一向宗徒。所以對於本願寺的動員，雜賀眾傾巢出動，雜賀眾的首領雜賀孫市還擔任了本願寺方麵的軍師，用3000門鐵炮向信長發動了正麵攻擊。
放逐足利義昭
織田信長與石山本願寺的戰爭曠日持久，而在這期間，周圍的情況也發生了種種變化。元龜三年（1572年），信長搬出當時的幕府將軍足利義昭，打算讓他說服武田信玄，來幫助斡旋與本願寺的戰略和談。
義昭是在信長的大力支持下才當上將軍的，完全可以說是信長的傀儡。雖然如此，但他心裏始終不甘於此，一直都有著打倒信長的念頭。所以表麵上順著信長的意思籌劃信玄進京，而實際的本意卻是集結以本願寺為首的反對勢力，並聯合武田信玄，一起舉兵消滅信長。隻可惜武田信玄在率兵西上的途中病死於信州伊那。義昭最後在山城宇治舉兵反抗信長，但缺少武田信玄的支援，一下子就被信長擊潰，最後隻得流亡。
圍困本願寺
足利義昭的流亡，也喻示了足利幕府的滅亡。之後義昭逃到毛利氏領國求助，要求討伐信長。於是毛利輝元擁戴義昭，與信長斷交，並支持本願寺，幫助他們把西國的物資運到本願寺。同時，西國各大名也唯毛利馬首是瞻，形成了以本願寺為中心，對抗信長的西國聯軍。
麵對這樣強有力的包圍，一向性急衝動的信長冷靜地選擇了持久戰。討伐本願寺，首先要切斷其供給。那最重要的手段就是征討毛利。天正五年（1577年）十月，本能寺之變的5年前，羽柴秀吉，也就是日後的豐臣秀吉，奉命帶兵攻打中國地區。
信長的軍隊一向以鐵炮稱霸陸戰，可對於海戰，實在是力不從心。而毛利水軍本身就出身於自古以來海盜頻現的瀨戶內海地區，水上功夫非常了得，織田水軍根本不是對手。在300艘戰船的掩護下，毛利水軍的600艘運輸船頻頻突破織田水軍的封鎖，給本願寺運送糧草和軍火。
信長對此大為頭疼，命伊勢海盜九鬼嘉隆、名將瀧川一益建造裝甲艦以應對毛利水軍。最後九鬼嘉隆在鳥羽附近的大湊成功造出了鐵殼戰艦。這種大型戰船長約23米，寬約13米，全部鐵皮包裹，裝備有3門當時十分稀少的大炮和眾多精巧的火槍。
天正六年六月底，嘉隆率7艘鐵殼戰艦出現在大阪港。這時，毛利水軍600隻船正泊在港內援助本願寺。7艘戰艦大炮齊鳴，毛利水軍頓時全軍覆沒，織田軍總算一雪之前水戰敗仗之恥。
這次海戰給本願寺一記重創。
在織田軍的包圍下，本願寺孤立無援，形勢日益危急。
門主顯如決心在最後一決勝負。
這時，朝廷公卿開始活動了。依靠他們獨有的智慧，以正親町天皇敕命的形式，信長和本願寺達成和解，顯如離開大阪，退到紀州鷺森。
雖然如此，本願寺的頑固派——顯如的長子教如，依舊帶領諸多教眾堅守本願寺。不過麵對信長的大兵壓境，他最後也屈從於信長的勢力，離開大阪轉至紀州雜賀。
教如離去之後，信長軍攻上本願寺，並放起大火，燒了三天三夜，將寺中一切都化為了灰燼。織田信長與石山本願寺之間長達11年的持久戰也就這樣落幕了。
天正伊賀之亂
織田信長布武一生中最經典的戰役，也是他的成名之戰，自然是永祿三年，也就是1560年的5月，在桶狹間奇跡般地以少勝多，戰勝今川義元大軍的戰役。自這場戰役之後，信長如同一股颶風席卷戰國時代，攻打美濃、姊川之戰、長筱合戰，還贏得了與宗教勢力的戰鬥。因為他整個世界觀不同於其他大名的另類，最後終於踏上了政治、宗教、經濟的頂峰。
天正八年（1580年），石山本願寺燒毀後，信長的異於常人的另類已經越來越明顯。因為這種自我意識的過於強大，他把自己神化，公然宣稱自己就是神體，要求天下人頂禮膜拜。
可是，信長也還是有克服不了的敬畏之心，那就是即便在現代日本人也十分根深蒂固的思想——對天皇朝廷的尊敬與畏懼。雖然信長的風頭完全蓋過了將軍，但始終也無法輕鬆越過有傳統堅固權力的天皇朝廷。在把矛頭指向天皇朝廷之前，信長采取的側擊威脅的手段，既滿足了自己的“另類”，清除了異己，又警示震懾了天皇朝廷，可謂一舉三得。攻打火燒石山本願寺就是其中之一計劃，除此之外，信長又對忍者所聚居的忍法聖地伊賀進行了攻擊。
前麵說過，雖然他以戰術角度也組建並使用忍者機關，但信長依舊對忍者充滿厭惡。在信長看來，忍者就是用幻術騙人之徒，必須消滅。更何況火燒比睿山、鎮壓一向宗、火燒本願寺——信長始終沒有停止與佛教勢力的對抗。而忍者本身和真言密教、山嶽宗教就有著密切關係，這令信長對於忍者更加敵視。