第一節 概述
化學合成藥物一般由化學結構比較簡單的化工原料經過一係列化學合成和物理處理過程製得（習稱全合成）；或由已知具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程製得（習稱半合成）。在多數情況下，一個化學合成藥物往往可有多種合成途徑，通常將具有工業生產價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學製藥工業生產中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條最經濟、最有效的生產工藝路線。
在藥物化學和藥物合成反應等課程中，已經探討過新藥研究和化學合成方法。在新藥創製中，首先是通過篩選，發現先導化合物，合成一係列目標化合物，優選出最佳的有效化合物；其次是對被認為有開發前景的有效化合物，進行深入的藥效學、毒理學、藥代動力學等藥理學研究、化學穩定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學研究。在後一階段，要合成一定數量的有效化合物，供試驗應用，所需數量通常較少，即使開始進入臨床試用階段（稱研究性新藥），用量也不大。這個階段，一般隻注重產品質量、穩定性、藥效等，一般是講究速度而不太講究經濟效益。化學合成也隻是在實驗室規模進行。當抓在臨床試驗顯示出優異療效和優良性質之後，便要加緊進行生產研究，並根據社會的潛在需要確定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工業化、最優化和降低生產成本放在首位。
藥物生產工藝路線是藥物生產技術的基礎和依據，它的技術先進性和經濟合理性是衡量生產技術水平高低的尺度。結構複雜，化學合成步驟較多的藥物，工藝路線設計和選擇尤其重要，必須探索工藝路線的理論和策略，尋找化學合成藥物的最佳途徑，使它適合於工業生產，同時，還必須認真地考慮經濟問題。合成同一種藥物，由於采用的原料不同，其合成途徑與工藝、“三廢”治理等不同，產品質量、收率和成本也不同。理想的藥物工藝路線應該是：①化學合成途徑簡易；②原輔材料易得；③中間體容易以較純形式分離出來，質量合乎要求的標準，最好是多步反應連續操作；④可在易於控製的條件下進行製備，如安全、無毒；⑤設備條件要求不苛刻；⑥“三廢”少並且易於治理；⑦操作簡便，經分離、純化易達到藥用標準；⑧收率最佳、成本最低、經濟效益最好。
藥物工藝路線設計和選擇時，必須先對類似化合物進行國內外文獻資料調查研究和論證。優選一條或若幹條技術先進、操作切實可行、設備容易解決、原輔材料有可靠來源的技術路線，寫出文獻總結和研究方案（包括多條技術路線的對比試驗）。新藥的生產研究還必須與我國衛生部製定發布的《新藥審批辦法》相銜接，該《辦法》要求新藥審批材料中要有新藥的合成路線、反應條件、精製方法；確證其化學結構的數據和圖譜（紅外、紫外、核磁、質譜等）；生產過程中可能產生或殘留的雜質、質量標準；穩定性試驗數據；“三廢”治理試驗資料等等。若為仿製新藥，也需有下列八個方麵的內容：
（1）藥理和臨床試驗情況：藥理作用（包括藥效學、毒副作用）、藥代動力學及其特點、臨床效果、適應證等；
（2）藥物劑量、劑型、用法和肥存等；
（3）國內外已經發表的確證其化學結構的試驗數據、圖譜、對圖譜的解析及有關資料；
（4）該藥物的設計、試製有關資料，各種合成路線、反應條件，包括有關原輔材料製備和來源；
（5）有關各步化學反應原理、影響因素、操作方法和技術設備條件，尤其對於高溫、高壓、高真空、冷凍等技術設備的特殊要求；
（6）原輔材料、中間體和產物的理化性質，化工設計所需常數以及易燃、易爆、劇毒和“三廢”治理等有關材料的搜集，必要時應列人工藝研究計劃內進行試驗；
（7）產品質量標準和分析鑒別，以及原輔材料和中間體規格、要求和監控等；
（8）注意國內外專利情況，及時進行經濟分析並對原輔材料、動力消耗、公用工程等作初步估算。
在探討藥物工藝路線設計和選擇時，必然會聯想到生物體的合成。細胞內沒有強酸、強堿、高溫、高壓等。屬於自然過程，即室溫或接近室溫條件下就能起反應；它不像用化學合成方法，獲得的多為外消旋物，還須通過不同的分拆方法。這裏，還必須提到的是近年來生物技術（主要包括基因工程、固定化酶、細胞固定化和厭氧發酵等技術）在化學製藥工業領域的應用得到迅速的發展，已應用於半合成抗生素、留體藥物、氨基酸等的生產上。盡管目前生物技術還是一個輔助手段，但必須充分注意到它給藥物生產帶來的巨大影響和潛力。
為敘述方便，本章將分為藥物工藝路線設計和藥物工藝路線評價與選擇兩個部分。前者著重討論藥物工藝的設計原則，後者著重討論選擇藥物工藝路線的理論和策略。