誤診誤治分析一、診療概況
(一)發病概況
多發性骨髓瘤(MM)又稱漿細胞骨髓瘤，是分泌免疫球蛋白的單克隆漿細胞惡性增殖性疾病。多發性骨髓瘤病因尚不明確，電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素和病毒感染可能與本病發病有關。一次大劑量或長期小劑量放射線接觸可能引起多發性骨髓瘤，長期接觸殺蟲劑、苯、石油、石棉的農民、工人發病率增加。有家族聚集傾向，尤其是單卵雙胎。EBV和HIV感染可能和某些骨髓瘤發病有關。我國本病的發病率約為1/10萬人口。最近20年本病發病率顯著增加。本病常見於中老年人，國外資料顯示平均發病年齡為62歲，男性多於女性。上海醫科大學中山醫院近年183例多發性骨髓瘤資料中診斷時平均發病年齡56.3歲，＜40歲者占2.7%，男女比例約為2∶1。本病診斷後未經治療的患者的自然中位生存期為3.5～11個月。預後與臨床分期密切相關，腎功能好壞是影響預後的重要因素，血肌酐＞177μmol/L者平均生存期為7.4個月，而＜177μmol/L者平均生存期為38.4個月。在免疫分型中IgG及IgA型平均生存期3年左右；而IgD及輕鏈型平均生存期為1年。骨髓中漿細胞數量＜20%者平均生存期為53個月，而＞20%者僅為18個月，以原漿細胞為主者中位生存期為10個月，其餘類型者35個月左右。化療是本病的主要療法。
(二)誤診情況
多發性骨髓瘤臨床表現多種多樣，首發症狀表現不一，因漿細胞(或骨髓瘤細胞)在骨髓內大量增生，浸潤骨骼，引起廣泛溶骨性破壞。臨床上出現骨痛、病理性骨折、高鈣血症和貧血、感染、出血、腎衰竭等表現。血清中單克隆蛋白(M-蛋白)或其他多肽鏈的亞單位增多，正常免疫球蛋白減少。對早期和不典型病例常易造成誤診誤治，國內文獻報導誤診率達61%，誤診最長時間達10年，常易誤為腰肌勞損、老年性骨質疏鬆、慢性腎炎、骨腫瘤或骨轉移瘤、冠心病、心肌病、風濕病、肝硬化、再生障礙性貧血等。
二、診斷依據
(一)臨床表現
多發性骨髓瘤多種多樣的臨床表現均與漿細胞在骨髓內異常增殖和血中M-蛋白增多有關。
1.骨痛和病理性骨折骨髓瘤細胞分泌破骨細胞激活因子等細胞因子。這些因子能激活破骨細胞，導致骨質疏鬆和溶骨性破壞。最常發生於顱骨、鎖骨、肋骨、骨盆、肱骨和股骨的上段，常引起病理性骨折。脊柱骨質疏鬆導致椎體塌陷。溶骨損害、骨質疏鬆和病理骨折是引起骨痛的主要原因。骨痛是骨髓瘤患者早期最常見症狀，約見於70%的患者。疼痛多位於腰骶部和胸背部，特點是活動後加劇，夜間減輕或消失，可以此區別癌腫骨轉移性骨痛。當骨髓瘤細胞浸潤到骨皮質及骨膜下時，局部可出現大小不一的腫塊，多見於肋骨、鎖骨、胸骨和顱骨等處。
2.高鈣血症約見於25%的患者。骨質吸收增加是引起高鈣血症的主要原因。腎衰竭、脫水以及由於骨痛致患者活動減少，也是引起高鈣血症的常見原因。表現為食欲不振、惡心嘔吐、便秘乏力、意識模糊和昏睡等。
3.神經症狀由於脊椎骨破壞壓縮，或漿細胞瘤壓迫脊髓和神經根，引起截癱和根性神經痛，約見於10%的患者。顱底漿細胞瘤的壓迫可引起腦神經麻痹，澱粉樣物質沉積引起多發性周圍神經病變，但較少見。
4.貧血與出血傾向在診斷時大約2/3的患者有貧血，並隨病情進展而加重，後期見於所有患者。主要由於骨髓瘤細胞對骨髓浸潤使紅細胞生成減少，此外腎衰竭、血漿容量增加、紅細胞壽命縮短以及隨後的化療使貧血加重。出血及血小板減少，M-蛋白引起血小板功能障礙，影響Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子活性，高球蛋白及澱粉樣物質對血管壁的損害等因素有關。表現為皮膚黏膜瘀點、出血，晚期可有內髒出血。
5.腎功能損害診斷時30%患者有腎損害，在病程中50%患者有腎功能不全，表現為蛋白尿、管型尿及血肌酐、尿素氮升高。腎衰竭是多發性骨髓瘤患者主要死亡原因之一。引起腎功能損害的主要原因是遊離輕鏈沉積在腎小管，導致腎小管阻塞和擴張，腎單位萎縮，又稱骨髓瘤腎。其次是高鈣血症使得鈣在腎內沉積引起多尿終至少尿。其他包括高尿酸血症、高黏滯綜合征、腎澱粉樣變、反複腎盂腎炎等。脫水、靜脈腎盂造影等可誘發急性腎衰竭。
6.感染感染是引起患者死亡的主要原因。最常見致病菌是肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌和革蘭陰性杆菌，表現為肺炎、尿路感染，甚至敗血症。病毒感染以帶狀皰疹多見。易感原因包括正常免疫球蛋白減少，中性粒細胞減少，以及皮質激素治療對機體免疫功能的抑製。
7.高黏滯綜合征當IgM＞30g/L或IgG、IgA＞40～50g/L時可引起全血黏度增加，影響腦、眼、腎和指(趾)的有效血循環，引起口、鼻出血，視物模糊及意識障礙等。血容量增加和外周循環障礙可引起心力衰竭。
8.其他國外文獻報導10%患者發生澱粉樣變，多見於IgG型骨髓瘤，國內少見。如果免疫球蛋白為冷球蛋白則表現為冷性蕁麻疹、手足發紺和Raynaud現象。
(二)輔助檢查
1.血液大多呈中度貧血，多屬正常細胞、正常色素性。白細胞和血小板計數正常或偏低，晚期呈全血細胞減少，血沉大多增快。血塗片上紅細胞呈緡錢樣排列，1/3患者血塗片中見少量幼粒、幼紅細胞及漿細胞。
2.骨髓所有患者骨髓塗片均可發現骨髓瘤細胞比例通常＞10%，範圍為5%～100%。分化好的骨髓瘤細胞形態與骨髓細胞相似。典型骨髓瘤細胞大小不一，圓形或卵圓形，直徑15～30μm，核染色質疏鬆，核周淡染區消失，偶見胞體較大，骨髓瘤細胞含雙核或三核，核仁1～4個。有時可見胞質內包涵體、核內包涵體以及嗜酸性和PAS陽性顆粒。在IgA型骨髓瘤中可見到火焰細胞，偶可見漿細胞吞噬血細胞現象。核質發育不同步，電鏡下見高度發達的粗麵內質網和Golgi體，借以區別骨髓瘤細胞與正常漿細胞及反應性增多的漿細胞。由於骨髓內漿細胞浸潤多為局灶性的而非彌漫性，有時為了明確診斷，需多部位重複骨髓檢查。
3.異常蛋白檢測80%患者血清蛋白電泳可見M-蛋白，尿免疫檢測75%患者有M-蛋白，98%的患者血清和尿中有M-蛋白，少數非分泌型骨髓瘤血與尿中均無M-蛋白。正常免疫球蛋白減少。55%～80%的骨髓瘤患者尿中有Bence-Jones蛋白，當尿液加熱至50～60℃，此蛋白開始凝固，繼續加熱90℃時蛋白溶解，故稱凝溶蛋白。此蛋白是骨髓瘤細胞合成的輕鏈，相對分子質量小，可經腎小球濾過排出，因此血清中不能發現。如蛋白量少不易檢出，可收集24h尿液濃縮後再檢查可提高陽性率。免疫電泳檢查不僅可檢出少量M-蛋白，還可對骨髓瘤蛋白包括重鏈及其亞單位和輕鏈蛋白進行免疫分型。
4.血液生化血漿白蛋白降低，球蛋白升高。部分患者由於B細胞內在缺陷或因細胞因子異常和免疫調節缺陷引起的B細胞功能改變，導致球蛋白降低。25%～30%患者血鈣升高，晚期由於腎功能損害可見血磷升高。30%～50%的患者血清尿素氮、肌酐及血尿酸升高，後者還與化療初期大量腫瘤細胞破壞有關。血清堿性磷酸酶一般正常，但在病理性骨折愈合期或有肝澱粉樣變時可輕度增高。
5.其他尿液檢查蛋白尿占88%，部分患者有鏡下血尿，並發泌尿係感染時尿中白細胞增多。β2微球蛋白在骨髓瘤及其他淋巴增殖性疾病血清中水平增加，因此測定其血清含量可反映體內腫瘤負荷、疾病活動性及對治療反應。血尿中β2微球蛋白水平高時表示瘤細胞增殖，為骨髓瘤不良預後因素。本病血漿黏度增加，部分病例血漿中可檢出冷球蛋白。細胞氚標記指數可反應DNA合成期瘤細胞增殖狀況，此值＞1表示處於增殖不穩定期，是多發性骨髓瘤另一個不良預後因素。