諸葛恪輔政及征魏
吳太元元年（251年），孫權得了風疾，太子孫亮年僅九歲，需要物色一個精幹而可靠的輔政大臣。當時以大將軍諸葛恪的聲望最高，官為侍中的宗室孫峻向孫權推薦諸葛恪。孫權“嫌恪剛愎自用”，但又沒有比他更合適的人選，於是召諸葛恪從武昌回朝。諸葛恪動身前，和他共同鎮守武昌的上大將軍呂岱告誡說：“世方多難，子每事必十思。”諸葛恪答曰：“昔季文子三思而後行，夫子曰：‘再思可矣。’今君令恪十思，明恪之劣也。”呂岱見諸葛恪這樣拒諫，就再不開口。別人也都說呂岱的話是過分了。實際上，針對當時吳國內部各種矛盾交織複雜的情況，呂岱提醒諸葛恪辦事要十分謹慎，是完全正確和必要的。
孫權除了讓諸葛恪為首輔，總統軍國重事外，還囑托了幾位協助輔政的大臣，即中書令孫弘、太常滕胤、侍中孫峻、將軍呂據。吳太元二年（252年）四月，孫權死，享年七十一歲。孫亮繼位，改元建興。孫弘與諸葛恪平素就不和，懼為恪所治，當孫權尚未埋葬時，孫弘就打算先下手誅諸葛恪。
孫峻告訴了諸葛恪，諸葛恪殺孫弘。恪既輔政，“罷視聽，息校官，原逋責，除關稅，事崇恩澤，眾莫不悅。恪每出入，百姓延頸，思見其狀”。說明諸葛恪當時威望頗高。但他卻未能利用這樣有利的因素，整頓內部，以安基固本。他對吳國內部宗室強族山頭林立所給自己帶來的潛在危險，並未顧及，而一味想效法其叔諸葛亮決誌北伐的宏圖。他輔政不久就率眾到東興（今安徽巢縣東南四十裏），重新修築孫權時所作大堤，左右依山，夾築兩城，使將軍全端守西城，都尉留略守東城，各留千人，自己引軍退還。
252年，諸葛恪領兵修築東興城，大勝魏軍，威望更是到了極點。東興大捷後僅過一年，他就不顧群臣反對，在國內強行征召了二十萬將士，大舉伐魏。因為經曆了征戰，吳軍還沒能恢複元氣，兵疲民怨，根本就無心作戰，再加上當時正值酷暑，士兵傷亡慘重，城池久攻不下，因此軍心渙散。諸葛恪求勝心切，見此情形，非常憤怒，強命將士出戰。他也不安撫患病的將士，認為他們故意裝病逃避出戰，因此重重地懲罰他們。屬下要是敢提出不同的看法，諸葛恪毫不留情，立即將其罷免或斬殺。結果，諸葛恪眾叛親離，吳軍也戰敗而回。
對這次大敗，諸葛恪很慚愧，所以稱病不上朝了。他把失利的過錯全都推給自己的屬下，將他們要麼發配邊境，要麼處死，以此來掩蓋自己的失誤，平息別人的議論。接著，他讓親信大將張約、朱恩管理禦林軍，罷免了原先掌管禦林軍的孫峻，以此來鞏固自己的兵權。孫峻勃然大怒，對諸葛恪起了殺意。這時，諸葛恪獨攬大權，朝中其他大臣甚是驚恐，吳主孫亮也十分不滿他的所作所為。
於是，孫峻和孫亮決定秘密殺掉諸葛恪。此後時機成熟時，他們騙殺了諸葛恪，並封鎖了諸葛恪的宅院，將諸葛恪一家當街處斬，隻有之前過繼給諸葛亮的諸葛喬（諸葛瑾次子）幸免於難。
諸葛恪輔政期間，自以為是，殘酷專權，使得吳國朝政混亂，社會動蕩，也令大臣惶惶不安，吳主孫亮十分不滿。盡管諸葛恪才華橫溢，有治國之才，可虛榮心太強，沒有擺正自己的位置，因此最終招致殺身之禍。
後主孫皓暴政
孫休死時，蜀漢剛亡，交趾又叛吳降魏，舉國恐懼，欲立長君。左典軍萬彧嚐為烏程令，與烏程侯孫皓相善，屢向濮陽興、張布稱述“皓之才識明斷，長沙桓王之儔也，又加之好學，奉遵法度。”興、布請示朱太後，欲以晧為嗣。太後曰：“我寡婦人，安知社稷之慮，苟吳國無隕，宗廟有賴，可矣。”於是迎皓為帝，時年二十三。改元元興（魏鹹熙元年，264年）。
孫皓是吳國最後一位統治者。其人既殘暴，多忌諱，又荒淫，好酒色，還喜歡使用一些酷刑來殺人。吳的租稅徭役很重。孫權時，大臣張昭、陸遜曾上疏，希望能減輕賦稅。但孫權認為：三國分立，常要打仗，租稅徭役不得不重。到孫皓時，雖然不打仗了，但修造宮殿，窮極技巧，功役費用以億萬計。人民服役，不勝其苦。後宮的宮女已有數千人，還年年要挑選。鎮西大將軍、都督巴丘、領荊州牧陸凱曾上疏：“臣聞國無三年之儲，謂之非國，而今無一年之畜，此臣下之責也。而諸公卿位處人上，祿延子孫，曾無致命之節，匡救之術，苟進小利於君，以求容媚，荼毒百姓，不為君計也。自從孫弘造義兵以來，耕種既廢，所在無複輸入，而分一家父子異役，廩食日張，畜積日耗，民有離散之怨，國有露根之漸，而莫之恤也。民力困窮，鬻賣兒子，調賦相仍，日以疲極。所在長吏，不加隱括，加有監官，既不愛民，務行威勢，所在騷擾，更為煩苛，民苦二端，財力再耗，此為無益而有損也。”賀邵也上疏：“自登位以來，法禁轉苛，賦調益繁；中宮內豎，分布州郡，橫興事役，競造奸利；百姓罹杼軸之困，黎民罷無已之求，老幼饑寒，家戶菜色，而所在長吏，迫畏罪負，嚴法峻刑，苦民求辦。是以人力不堪，家戶離散，呼嗟之聲，感傷和氣。又江邊戍兵，遠當以拓土廣境，近當以守界備難……而征發賦調，煙至雲集，衣不全桓褐，食不贍朝夕，出當鋒鏑之難，入抱無聊之戚。是以父子相棄，叛者成行。”可是，孫皓對於陸凱、賀邵的上疏，卻恨之入骨，賀邵還因此被殺。